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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2022.tde-03102022-091902
Document
Auteur
Nom complet
Rodrigo Campos Cardoso
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2022
Directeur
Jury
Padovan, Claudia Maria (Président)
Rossignoli, Matheus Teixeira
Oliveira, Rúbia Maria Monteiro Weffort de
Padovan Neto, Fernando Eduardo
Titre en portugais
Efeitos da inibição da recaptação de serotonina e noradrenalina e da inibição da síntese de corticosterona na ativação de neurônios do córtex pré-frontal medial e da amígdala basolateral durante as respostas de medo condicionado ao contexto em ratos adolescentes e adultos
Mots-clés en portugais
Adolescentes
Imipramina
Imunoistoquímica
Metirapona
Transtorno de estresse pós-traumático
Resumé en portugais
O medo condicionado tem sido utilizado como modelo para transtornos de ansiedade, como o transtorno de estresse pós-traumático. A literatura aponta para a importância do papel do sistema de neurotransmissão serotoninérgico e da sinalização por glicocorticoides na modulação das respostas condicionadas de medo. Estes sistemas atuariam em diversas estruturas encefálicas que estão relacionadas as respostas comportamentais e fisiológicas a este protocolo, dentre estas destacam-se o córtex pré-frontal medial (mPFC) e o complexo basolateral da amígdala (BLA). O mPFC possui duas regiões que atuam de forma antagônica em resposta ao condicionamento aversivo, o mPFC pré-límbico (PL) e o infra-límbico (IL). O mPFC-PL estaria relacionado a expressão de comportamentos condicionados aversivos, como o medo. Por outro lado, o mPFC-IL modularia a extinção de respostas condicionadas aversivas. O BLA, por sua vez, teria papel importante na sinalização de estímulos aversivos para outras regiões, como o mPFC. Além disso, durante a adolescência as sinapses locais, aferências e eferências do mPFC estão passando por um importante processo de maturação que podem, de alguma forma, diferenciar as respostas de adolescentes a de adultos ao protocolo de condicionamento de medo. Desta forma, buscamos entender como os tratamentos com a imipramina (um inibidor da síntese de serotonina e/ou noradrenalina) ou a metirapona (um inibidor da síntese de corticosterona) afetariam a expressão do comportamento condicionado de medo bem como a sua extinção. Além disso, buscamos avaliar a ativação neuronal nas áreas PL e IL, além do BLA em resposta a este mesmo protocolo. Para tanto, animais adolescentes (PND=29) e adultos (PND=59) foram submetidos ao condicionamento de medo contextual que consistiu em sessões de habituação, condicionamento, teste e quatro reexposições subsequentes, a extinção do medo condicionando. Os animais foram tratados com imipramina ou metirapona em três diferentes momentos: entre a habituação e o condicionamento, entre o condicionamento e o teste e, três semanas antes do condicionamento, para avaliarmos os efeitos de longo prazo dos tratamentos neste mesmo protocolo. Animais do grupo controle, em cada uma das condições e idades receberam tratamento com veículo. A avaliação da ativação neuronial foi feita em dois momentos distintos: após o teste ou após a extinção. Em animais tratados entre a habituação e o condicionamento observamos que a imipramina atenuou o medo em animais adultos durante o teste, sem efeitos na extinção. Este efeito comportamental foi acompanhado de diminuição da ativação de neurônios no mPFC e BLA. Em animais adolescentes, observamos um efeito da imipramina aumentando o congelamento durante a extinção, sem alterar a atividade nas áreas estudadas. A metirapona, por sua vez, apresentou efeitos semelhantes em adolescentes e adultos, com uma diminuição do congelamento durante o condicionamento, o teste e a extinção do medo. Em adultos, observamos uma diminuição da atividade do BLA, já em adolescentes, um aumento da atividade do mPFC-IL em resposta ao tratamento. Quando tratamos os animais entre o condicionamento e o teste não observamos efeitos da imipramina em adultos, porém em adolescentes o tratamento diminuiu o congelamento durante o teste e a extinção, sem efeitos na ativação neuronal. Em animais tratados com a metirapona, novamente observamos efeitos comportamentais semelhantes em adolescentes em adultos: atenuação do medo no teste. Em adolescentes, porém, o tratamento aumentou o congelamento durante a extinção do medo condicionado. O tratamento com metirapona aumentou a atividade do mPFC-IL durante a extinção em adolescentes e adultos. Por fim, ao tratarmos os animais 21 dias antes do condicionamento observamos diminuição do congelamento em adultos tratados com impramina, sem efeitos no comportamento de adolescentes. A metirapona, no entanto, foi capaz de diminuir o congelamento em adolescentes durante o teste e a extinção da memória de medo, sem efeitos na ativação neuronal nas áreas estudadas em adolescentes. Nossos dados apontam que a serotonina e os glicocorticóides desempenham um papel modulatório nas respostas de medo condicionado ao contexto e que este papel depende da idade em que o animal é submetido ao protocolo, bem como momento que ocorrem os tratamentos (antes ou após o condicionamento). Os efeitos de longo prazo da imipramina foram observados apenas em adultos, enquanto os da metirapona somente em adolescentes. De modo geral, observamos que os tratamentos com imipramina e metirapona alteram a ativação de neurônios no mPFC e BLA em curto prazo, mas não em longo prazo. Isso aponta que as alterações observadas no tratamento de longo prazo podem depender de outros mecanismos que não a ativação de neurônios do mPFC e do BLA.
Titre en anglais
Effects of serotonin and noradrenaline reuptake inhibition and corticosterone synthesis inhibition on activation of medial prefrontal cortex and basolateral amygdala neurons during conditioned contextual-fear responses in adolescent and adult rats
Mots-clés en anglais
Adolescents
Imipramine
Immunohistochemistry
Metyrapone
Post-traumatic stress disorder
Resumé en anglais
Conditioned fear has been used as a model for anxiety disorders such as post-traumatic stress disorder. The literature points to the importance of the role of the serotonergic neurotransmission system and glucocorticoid signaling in the modulation of conditioned fear responses. These systems would act on several brain structures that are related to the behavioral and physiological responses to this protocol, among which the medial prefrontal cortex (mPFC) and the basolateral amygdala complex (BLA) stand out. The mPFC has two regions that act antagonistically in response to aversive conditioning, the prelimbic (PL) and the infralimbic (IL) mPFC. The mPFC-PL is related to the expression of aversive conditioned behaviors, such as fear. On the other hand, mPFC-IL modulates the extinction of aversive conditioned responses. The BLA, in its turn, would play an important role in signaling aversive stimuli to other regions, such as the mPFC. Furthermore, during adolescence, the local synapses, afferents, and efferents of the mPFC are undergoing an important maturation process that may somehow differentiate the responses of adolescents and adults to the fear conditioning protocol. In this way, we sought to understand how treatments with imipramine (an inhibitor of serotonin and/or noradrenaline synthesis) or metyrapone (an inhibitor of corticosterone synthesis) would affect the expression of fear-conditioned behavior as well as its extinction. In addition, we sought to assess neuronal activation in the PL and IL areas, in addition to the BLA in response to this same protocol. Therefore, adolescent (PND=29) and adult (PND=59) animals were submitted to contextual fear conditioning that consisted of habituation, conditioning, testing sessions, and four subsequent re-exposures, conditioned fear extinction. The animals were treated with imipramine or metyrapone at three different time points: between habituation and conditioning, between conditioning and test, and three weeks before conditioning, to assess the long-term effects of the treatments in the same protocol. Animals in the control group, in each of the conditions and ages, received vehicle treatment. The assessment of neuronal activation was performed at two different times: after the test or after extinction. In animals treated between habituation and conditioning, we observed that imipramine attenuated fear in adult animals during the test, with no effects on extinction. This behavioral effect was accompanied by decreased activation of neurons in mPFC and BLA. In adolescent animals, we observed an effect of imipramine increasing freezing during extinction, without altering activity in the studied areas. Metyrapone, in its turn, showed similar effects in adolescents and adults, with a decrease in freezing during conditioning, testing, and fear extinction. In adults, we observed a decrease in BLA activity, whereas in adolescents, an increase in mPFC-IL activity in response to treatment. When we treated animals between conditioning and testing, we did not observe the effects of imipramine in adults, but in adolescents, the treatment decreased freezing during testing and extinction, with no effect on neuronal activation. In animals treated with metyrapone, we again observed similar behavioral effects in adolescents and adults: attenuation of fear in the test. In adolescents, however, the treatment increased freezing during conditioned fear extinction. Metyrapone treatment increased mPFC-IL activity during extinction in adolescents and adults. Finally, when we treated the animals 21 days before conditioning, we observed a decrease in freezing in adults treated with imipramine, with no effects on the behavior of adolescents. Metyrapone, however, was able to decrease freezing in adolescents during the test and the extinction of fear memory, with no effects on neuronal activation in the areas studied in adolescents. Our data indicate that serotonin and glucocorticoids play a modulatory role in contextual conditioned fear responses and that this role depends on the age at which the animal is submitted to the protocol, as well as the time at which the treatments occur (before or after conditioning). The long-term effects of imipramine were seen only in adults, while those of metyrapone were only seen in adolescents. Overall, we observed that imipramine and metyrapone treatments alter neuron activation in mPFC and BLA in the short term, but not in the long term. This points out that the changes observed in the long-term treatment may depend on mechanisms other than the activation of mPFC and BLA neurons.
 
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Date de Publication
2022-10-06
 
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