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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2022.tde-06052022-162429
Documento
Autor
Nome completo
Luíza Sampaio Barretto
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2021
Orientador
Banca examinadora
Júnior, Wilson Marques (Presidente)
França Junior, Marcondes Cavalcante
Oliveira, Acary Souza Bulle
Título em português
Pesquisa de variantes no gene da transtirretina em pacientes com diagnóstico de polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica
Palavras-chave em português
Amiloidose
Neuropatias associadas a mutações no gene TTR
Polirradiculoneuropatia inflamatória desmielinizante crônica
Transtirretina
Resumo em português
INTRODUÇÃO: As polineuropatias amiloidóticas hereditárias são doenças que resultam do depósito de proteína amilóide no espaço extracelular devido a mutações em alguns genes, sendo o gene que codifica a proteína Transtirretina o mais comum (ATTRv-np). Trata-se de uma doença autossômica dominante, com penetrância incompleta, que mais comumente se manifesta como uma neuropatia sensitiva em membros inferiores com acomentimento preferencial de fibras finas, incluindo as do sistema nervoso autonômico, progredindo ao longo dos anos para um quadro de polineuropatia sensitivo motora, podendo levar a grave incapacidade. Estudos neurofisiológicos demonstram acometimento primariamente axonal, porém há relatos de casos simulando Polirradiculoneuropatia Inflamatória Desmielinizante Crônica (PIDC), tanto clinicamente quanto pelos achados neurofisiológicos. OBJETIVO: avaliar a presença de variantes no gene da Transtirretina (TTR) em um grupo de pacientes com PIDC acompanhados em Ambulatório de Doenças Neuromusculares (ANEM) do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto (HCFMRP-USP). MÉTODO: Foram avaliados 129 pacientes com o diagnóstico de PIDC acompanhados no ambulatório de Doenças Neuromusculares do HCFMRP-USP. Um paciente foi excluído da análise devido a falta de dados para avaliação adequada. Foi realizado sequenciamento gênico dos 4 éxons do gene TTR e feito análise clínica e neurofisiológica dos pacientes a partir de dados coletados de prontuário médico retrospectivamente. Foi realizada análise estatística a partir da comparação entre os grupos com e sem mutação no gene TTR. Para as variáveis categóricas aplicamos o teste exato do X2 e para as variáveis numéricas o teste não-paramétrico de Mann-Whitney. Adotamos p ≤ 0,05 como nível de significância em todas as análises. RESULTADOS: Variantes patogênicas no gene TTR foram encontradas em 5 pacientes, sendo 3 pacientes com a mutação p.Val30Met (p.Val50Met), 1 paciente com a mutação p.Val71Ala (p.Val91Ala) e 1 paciente com a mutação p.Asp38Tyr (p. Asp58Tyr). Vinte e três pacientes apresentaram polimorfismos não patogênicos, sendo 10 pacientes com o polimorfismo Gli6Ser (p. Gli26Ser) e 13 pacientes com o polimorfismo c.337-18G>C. No grupo de pacientes com variante patogênica, 3 pacientes eram do sexo masculino e 2 do sexo feminino (p=1,00), a média da idade de início dos sintomas foi de 48 anos (p=0,6), nenhum paciente apresentava evento antecedente associado (p=1,0) e um paciente apresentava história familiar positiva (p=0,07). No início do quadro clínico 60% apresentavam queixa de parestesia (p=1,00) e 40% apresentavam queixa de fraqueza muscular (p=0,63). 100% dos pacientes apresentavam sinais/sintomas de disautonomia (p<0,001). No estudo neurofisiológico 100% dos pacientes apresentavam achados desmielinizantes (p=1,00) e no estudo do líquor, a média da dosagem de proteína foi de 72,47 (p=0,66). Todos os pacientes receberam tratamento imunossupressor, com um paciente relatando melhora subjetiva (p=0,003), porém 100% dos pacientes apresentaram piora do quadro clínico (p<0,001). CONCLUSÃO: O presente estudo demonstrou a presença de pacientes com mutação patogênica no gene TTR em um grupo de pacientes com diagnóstico prévio de PIDC, reforçando a necessidade de suspeição de tal doença em pacientes com quadro clínico progressivo de neuropatia sensitivo motora, com acometimento precoce de sensibilidade profunda, início tardio da doença e ausência de história familiar positiva. Também reforça que tais pacientes podem apresentar achados desmielinizantes no estudo neurofisiológico, tornando necessário um maior cuidado durante a avaliação e diagnóstico de PIDC, particularmente se tais pacientes apresentarem sinais e sintomas sugestivos de disautonomia e não apresentarem melhora objetiva com o tratamento clínico imunomodulador.
Título em inglês
Search for variants in the transthyretin gene in patients diagnosed with chronic demyelinating inflammatory polyradiculoneuropathy
Palavras-chave em inglês
Amyloidosis
Chronic demyelinating inflamatory polyradiculoneuropathy
Neuropathy associated to TTR mutations
Transthyretin
Resumo em inglês
INTRODUCTION: Familial Amyloidotic Polyneuropathy (FAP) is a disease caused by deposition of amyloid protein in extracelular tissue due to mutations in some genes, the most frequent being the gene encoding the protein Transthyretin. It is a autosomal dominant disease, with incomplete penetrance, whose most commom clinical Picture is initially manifested as a sensory neuropathy in the lower limbs with preferencial involvement of small fibers and the autonomic nervous system, progressing over years to a sensory motor polyneuropathy, wich can lead to severe disability. Neurophysiological studies demonstrate primarily axonal involvement, but there are case reports simulating Chronic Demyelinating Inflamatory Polyradiculoneuropathy (CIDP), both clinically and demyelinating neurophysiological findings. OBJECTIVES: This study aims to evaluate the presence of variants in the Transthyretin gene in a group of patients with CIDP followed at the Ambulatory of Neuromuscular Diseases (ANEM - Hospital das Clínicas de Ribeirão Preto - HCFMRP-USP). METHOD: A total of 129 patients diagnosed with CIDP followed at at the Ambulatory of Neuromuscular Diseases of HCFMRP-USP were evaluated. One patient was excluded from the analysis due to lack of data for proper assessment. Gene sequencing of the 4 exons of the Transthyretin gene was performed and clinical and neurophysiological analysis of patients was carried out based on retrospectively collected data from medical records. Statistical analysis was performed by comparing the groups with and without mutation in the Transthyretin gene. For categorical variables we applied the exact X2 test and for numerical variables, the non parametric Mann-Whitney test. We adopted p ≤ 0,005 as the significance level in all analyses. RESULTS: Pathogenic variants in the TTR gene were found in 5 patients, 3 patients with the p.Val30Met mutation (p.Val50Met), 1 patient with the p.Val71Ala (p.Val91Ala) and 1 patient with the p.Asp38Tyr (p. Asp58Tyr). Twenty-three patients had non-pathogenic polymorphisms, 10 patients with Gli6Ser polymorphism (p. Gli26Ser) and 13 patients with the c.337-18G>C polymorphism. In the group of patients with the pathogenic variant, 3 patients were male and 2 female (p=1,00), the mean age at onset of symptoms was 48 years (p=0,60), no patient had associated antecedent event (p=1,00) and one patient had a positive family history (p=0,07). At the beginning of the clinical picture 60% complained of paresthesia (p=1,00) and 40% complained of muscle weakness (p=0,63). 100% of patients had signs/symptoms of dysautonomia (p<0,001). In the neurophysiological study, 100% of the patients had demyelinating findings (p=1,00) and in the CSF study, the mean protein dosage was 72.47 (p=0,66). All patients received immunosuppressive treatment, with one patient reporting subjective improvement (p=0,003), but 100% of patients had clinical worsening (p<0,001). CONCLUSION: The present study demonstrated the presence of patients with a pathogenic mutation in the Transthyretin gene in a group of patients with a previous diagnosis of CIDP, reinforcing the need for suspicion of such pathology in patients with a progressive clinical picture of sensory motor neuropathy, with early involvemet of sensory large fibers, late onset of the disease and absence of a positive family history. It also reinforces that such patients may present demyelinating findings in the neurophysiological study, requiring greater care during the assessment and diagnosis of CIPD, particulary if such patients present suggestive signs and symptoms of dysautonomia and do not present objective improvement with immunomodulatory treatment.
 
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Data de Publicação
2022-05-10
 
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