Dissertação de Mestrado

Estudos moleculares em câncer ampliaram o entendimento molecular do câncer-específico, bem como o entendimento de mecanismos comuns. Embora novas terapias, como os inibidores de checkpoint imunológico, ofereçam melhora nos desfechos clínicos, a eficácia ainda é restrita a um subgrupo de pacientes. A toxicidade associada ao tratamento e seu alto custo representam um desafio importante para o uso e reforçam a necessidade para seleção de pacientes. Após décadas de estudos, poucos biomarcadores foram incorporados às clínicas. Assim, ampliar a investigação desses inibidores é fundamental para melhorar o cuidado de pacientes oncológicos. No presente trabalho avaliamos o comprimento telomérico como um potencial biomarcador para resposta à imunoterapia. O comprimento telomérico está associado a instabilidade genômica, o que pode gerar mais epítopos e, assim, influenciar a resposta à imunoterapia. Para isso, dados foram extraídos de bancos de dados públicos com pacientes tratados com imunoterapia, e o comprimento telomérico foi estimado em dados de exoma somático e germinativo, através da ferramenta TELSEQ. A análise de regressão logística revelou uma associação significativa entre o comprimento do telômero no tumor e a resposta clínica, especialmente para pacientes com melanoma. O coeficiente de regressão para o comprimento telomérico estimado foi de -0,533 (p = 0,001), indicando que, à medida que o comprimento do telômero diminui, a probabilidade de uma resposta clínica positiva aumenta nesse tipo tumoral. Nosso trabalho, pela primeira vez, identificou comprimento telomérico como um potencial biomarcador para resposta a imunoterapia, que poderá auxiliar na indicação deste tratamento para pacientes oncológicos. Estudos prospectivos para validação serão necessários antes do uso clínico de comprimento telomérico como biomarcador para imunoterapia.

Molecular studies in cancer have expanded the molecular understanding of cancer-specific mechanisms, as well as common mechanisms. Although new therapies, such as immune checkpoint inhibitors, have improved clinical outcomes, their efficacy is still limited to a subset of patients. Treatment-related toxicity and high costs represent significant challenges for their use, highlighting the need for patient selection. After decades of research, few biomarkers have been incorporated into clinical practice. Thus, expanding the investigation of these inhibitors is crucial to improving cancer patient care. In the present study, we evaluated telomere length as a potential biomarker for response to immunotherapy. Telomere length is associated with genomic instability, which can generate more epitopes, thereby influencing the response to immunotherapy. To achieve this, data were extracted from public databases of patients treated with immunotherapy, and telomere length was estimated from somatic and germline exome data using the TELSEQ tool. Logistic regression analysis revealed a significant association between tumor telomere length and clinical response, especially in melanoma patients. The regression coefficient for estimated telomere length was -0.533 (p = 0.001), indicating that as telomere length decreases, the probability of a positive clinical response increases in this tumor type. Our work, for the first time, identified telomere length as a potential biomarker for response to immunotherapy, which could help guide treatment decisions for cancer patients. Prospective studies for validation will be needed before the clinical use of telomere length as a biomarker for immunotherapy.