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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-25082020-090314
Documento
Autor
Nombre completo
Tiago Moraes Guimarães
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2020
Director
Tribunal
Hallak, Jaime Eduardo Cecilio (Presidente)
Abrão, João
Bressan, Rodrigo Affonseca
Crippa, José Alexandre de Souza
Título en portugués
Efeitos da adição do mononitrato de isossorbida, um doador de óxido nítrico, ao tratamento habitual de pacientes com o diagnóstico de esquizofrenia
Palabras clave en portugués
ASL
Esquizofrenia
MATRICS
MCCB
Mononitrato de isossorbida
Neuroimagem funcional
Resumen en portugués
INTRODUÇÃO: A esquizofrenia é um transtorno crônico que afeta cerca de 0,7% da população mundial. A base do tratamento da esquizofrenia é a farmacoterapia com antipsicóticos, que são efetivos em reduzir sintomas positivos, porém carecem de impacto clínico nos sintomas negativos e cognitivos. Um estudo de 2013 evidenciou redução nos sintomas positivos, negativos e cognitivos após a administração de nitroprussiato de sódio, um doador de NO, em pacientes com diagnóstico de esquizofrenia. Esta droga está disponível apenas na forma intravenosa e necessita de aplicação por bomba de infusão, com monitoração hemodinâmica. No estudo atual, optou-se, então, por testar outro doador de NO: o mononitrato de isossorbida (MNT), que é uma droga segura, de baixo custo e disponível em via oral. Foi formulada a hipótese de que o MNT seria capaz de reduzir sintomas positivos, negativos e cognitivos na esquizofrenia e de que alterações compatíveis com os efeitos clínicos poderiam ser confirmadas nos exames de neuroimagem funcional. OBJETIVO: Avaliar os efeitos, em parâmetros clínicos, cognitivos e de neuroimagem, da adição do MNT ao tratamento de pacientes ambulatoriais com diagnóstico de esquizofrenia e ainda sintomáticos. MÉTODO: Ensaio duplo-cego, randomizado, controlado por placebo e cruzado realizado entre março de 2015 e dezembro de 2017 no Laboratório de Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Foram incluídos pacientes com idade entre 18 e 50 anos com diagnóstico de esquizofrenia, pelo menos um item da PANSS positiva ou negativa ≥4, ausência de uso de substâncias psicoativas, exceto nicotina, e ausência de outras condições médicas graves. Foram aplicadas semanalmente a Escala de Avaliação das Síndromes Positiva e Negativa para Esquizofrenia (PANSS), Escala de Efeitos Colaterais (UKU), Escala de Impressão Clínica Global (CGI) e Escala de Avaliação Funcional (GAF). A avaliação cognitiva através da Bateria Cognitiva Consensual MATRICS (MCCB) foi realizada por três vezes. Os pacientes foram submetidos a três exames de neuroimagem funcional com a técnica Arterial Spin Labeling (ASL). RESULTADOS: Foram avaliados 24 pacientes de ambos os sexos, sendo três do sexo feminino, e em tratamento antipsicótico. A média de idade dos participantes foi de 34,7 anos e o tempo médio de doença de 14,87 anos. Vinte estavam em uso de clozapina. Na PANSS Total houve redução estatisticamente significativa (Semana 4: t = 2,05; p < 0,05), assim como na PANSS Positiva (Semana 4: t = 2,6; p < 0,018), na PANSS Geral (Semana 4: t = 2.84; p < 0,01), na GAF (Semana 3: t = -2,45; p < 0,024) e na CGI (. Qui-quadrado = 44,59; p < 0,01). A PANSS negativa não pôde ser avaliada estatisticamente. Não foram encontradas diferenças estatísticas na MCCB. Uma avaliação post hoc das neuroimagens evidenciou redução na atividade talâmica em um subgrupo mais grave de pacientes. CONCLUSÃO: Os achados sugerem que a dose de 50mg de MNT em liberação prolongada administrada pelo período de um mês apresenta efeito positivo em pacientes crônicos, refratários e em uso de clozapina que persistem com sintomas clinicamente significativos apesar do tratamento otimizado.
Título en inglés
Mononitrate Isosorbide, a nitric oxide donor, as an adjunctive therapy in patients with schizophrenia
Palabras clave en inglés
ASL
Functional neuroimaging
Isosorbide mononitrate
MATRICS
MCCB
Schizophrenia
Resumen en inglés
INTRODUCTION: The cornerstone in the treatment of schizophrenia is the pharmacotherapy antipsychotics, which are effective in reducing positive symptoms but not negative and cognitive symptoms. A 2013 study showed a reduction in positive, negative and cognitive symptoms after administration of sodium nitroprusside, a donor of NO, in patients diagnosed with schizophrenia. This drug is available only as an intravenous and infusion pump application with hemodynamic monitor, making clinical practice more difficult for outpatients. We then chose to test another donor of NO: isosorbide mononitrate (MNT), which is a safe, oral and low-cost drug. OBJECTIVE: To analyze the effects in clinical symptoms scales, and in cognitive and neuroimaging tests, of the addition of MNT to the usual treatment of outpatients diagnosed with schizophrenia and still symptomatic. METHOD: Double-blind, randomized, placebo-controlled crossover trial was conducted from March 2015 to December 2017 at the Psychopharmacology Laboratory of the Ribeirão Preto Medical School University Hospital of the University of São Paulo (HCFMRP-USP). Positive and Negative Syndromes Scale for Schizophrenia (PANSS), Side Effects Scale (UKU), Global Clinical Impression (CGI) and Global Assessment of Functioning (GAF) were applied weekly, and the cognitive assessment through the MATRICS Consensus Cognitive Battery (MCCB), three times. Patients underwent three functional magnetic resonance imaging exams using the Arterial Spin Labeling (ASL) technique; at the beginning. We hypothesized that MNT would be able to reduce positive, negative and cognitive symptoms in schizophrenia and that changes consistent with clinical effects could be confirmed in functional neuroimaging examinations. RESULTS: We evaluated 24 (three female) patients of both sexes, under antipsychotic treatment and followed at HCFMRP-USP. One subject did not complete the study. The average age of the participants was 34.7 years and the average illness time was 14.87 years. Twenty were on clozapine. Statistically significant results were found for all clinical measures. In PANSS total score there was a statistically significant reduction (Week 4: t = 2.05; gl = 29; p <0.05), as well as in PANSS positive score (Week 4: t = 2.6; p <0.018) in PANSS General (Week 4: t = 2.84; p <0.01), in GAF (Week 3: t = -2.45; gl = 20; p <0.024) and in CGI (chi-square = 44.59; gl = 8; p <0.01). PANSS negative score could not be statistically evaluated. No statistical differences were found in the MCCB. A posthoc neuroimaging analysis showed reduction in thalamic activity in a more severe subgroup of patients. CONCLUSION: With the exception of the MCCB and of the PANSS negative subscale, antipsychotic-treated patients with schizophrenia with evidence of treatment resistance showed statistically significant improvement in symptoms after four weeks of MNT 50mg/day across all of the measured outcomes.
 
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Fecha de Publicación
2020-10-20
 
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