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Master's Dissertation
DOI
Document
Author
Full name
Mara Rocha Crisóstomo Guimarães
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2019
Supervisor
Committee
Sousa, João Paulo Machado de (President)
Chagas, Marcos Hortes Nisihara
Abrão, João
Souza, Fábio Gomes de Matos e
Title in Portuguese
Efeitos da adição de óxido nitroso ao tratamento farmacológico no transtorno depressivo maior: ensaio clínico randomizado e duplo-cego
Keywords in Portuguese
Óxido nitroso
Receptor NMDA
Sistema glutamatérgico
Transtorno depressivo
Abstract in Portuguese
o transtorno depressivo maior (TDM) tem grande impacto global e prevalência anual de 4,7%. A taxa de remissão com os antidepressivos baseados na modulação monoaminérgica é baixa, tornando necessária a busca por novos alvos farmacológicos. Além da eficácia da ação antidepressiva do antagonista do receptor de glutamato N-metil-Daspartato (NMDAR), ketamina, existem crescentes evidências pré-clínicas e clínicas relacionando o TDM a uma desregulação do sistema glutamatérgico. O óxido nitroso (N2O) é um anestésico inalatório antagonista do NMDAR de fácil administração ambulatorial. Objetivo: avaliar o efeito da associação de N2O ao tratamento antidepressivo em pacientes com TDM. Métodos: conduzimos um ensaio duplo-cego, controlado por placebo, randomizado e paralelo de junho de 2016 a junho de 2018 no Laboratório de Psicofarmacologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo (HCFMRP-USP). Os sujeitos foram recrutados nos ambulatórios do HCFMRP-USP, referenciados por profissionais de clínicas privadas ou buscaram espontaneamente a equipe do estudo através de telefone/e-mail divulgados. Foram incluídos 23 sujeitos com TDM, de 18 a 65 anos, em tratamento com antidepressivo sem ajuste de dose por pelo menos quatro semanas, com pontuação > 17 na Escala para Avaliação de Depressão de Hamilton de 17 itens (HAM-D17). Os critérios de exclusão foram presença de transtorno bipolar, transtornos psicóticos, transtorno do uso de substâncias, hipomania/mania induzida por antidepressivo, sintomas psicóticos, ideação suicida grave, condições clínicas relevantes, gravidez, amamentação, contraindicação ao uso de N2O e dificuldade de respirar pelo nariz. Os sujeitos foram randomizados para receber N2O 50% ou placebo (oxigênio 100%) durante 60 minutos duas vezes por semana, quatro semanas seguidas. Em cada sessão, antes e após a inalação do gás, foram aplicadas a HAM-D17, o Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II), a Escala de Avaliação do Risco de Suicídio de Columbia (C-SSRS) e a Escala de Avaliação de Mania de Young (YMRS). A principal medida de desfecho foi a mudança na pontuação da HAM-D17 ao final do estudo. Resultados: Doze sujeitos receberam N2O (37,17 ± 13,59 anos; sexo feminino: 83%) e onze receberam placebo (37,18 ± 12,77 anos; sexo feminino: 82%). Dois sujeitos, ambos do grupo placebo, não concluíram o estudo. Os sintomas depressivos melhoraram significativamente no grupo N2O em comparação ao placebo (de 22,58 ± 3,82 para 5,92 ± 4,08 e de 22,44 ± 3,54 para 12,89 ± 5,39 na HAM-D17). Quase 92% dos sujeitos no grupo N2O preencheram critérios de resposta terapêutica (redução na HAM-D17 >= 50%) e 75% atingiram remissão (HAM-D17 < 7), contra 44,4% e 11,1% no grupo placebo. A administração de N2O foi brevemente interrompida em quatro sujeitos e encerrada antecipadamente em três sujeitos devido principalmente a náuseas, vômitos e cefaleia. Estes eventos melhoraram logo após a suspensão da inalação e não ocorreram eventos adversos graves. Conclusão: os dados sugerem que o N2O 50% possui efeitos antidepressivos quando associado ao tratamento antidepressivo atual. As possibilidades terapêuticas do N2O devem ser investigadas em ensaios com amostras maiores e avaliação de seguimento prolongado
Title in English
Effects of nitrous oxide augmentation of the pharmacological treatment of major depressive disorder: a double blind, randomized clinical trial
Keywords in English
Depressive disorder
Glutamatergic system
Nitrous oxide
NMDA receptor
Abstract in English
major depressive disorder (MDD) is one of the leading causes of disability worldwide, with a 12-month prevalence of 4.7%. Remission rates with current antidepressants based on monoaminergic modulation are small, which has triggered the search for new pharmacological targets. In addition to the antidepressant action of ketamine, an N-methyl-Daspartate glutamate receptor (NMDAR) antagonist, increasing preclinical and clinical evidence implicate the glutamatergic system in MDD. Nitrous oxide (N2O) is an inhalational anesthetic that antagonizes the NMDAR and is easy to administer on an outpatient basis. Objective: to evaluate the effects of N2O augmentation of antidepressant treatment in MDD patients. Methods: a double-blind, placebo-controlled, randomized, parallel trial was conducted from June 2016 to June 2018 at the Psychopharmacology Laboratory of the Ribeirão Preto Medical School University Hospital of the University of São Paulo (HCFMRP-USP). Subjects were recruited at the outpatient clinics of the university hospital, referenced by private professionals or spontaneously sought the research team through the announced telephone/e-mail address. Twenty-three subjects with MDD aged between 18 and 65 years, on antidepressant treatment without dose adjustments for at least four weeks and who scored > 17 on the 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAM-D17) were included. The exclusion criteria were: bipolar disorder, psychotic disorders, substance use disorder, hypomania/mania induced by antidepressants, psychotic symptoms, severe suicidal ideation, relevant clinical conditions, pregnancy, breastfeeding, contraindication to the use of N2O and difficulties in nasal breathing. Subjects were randomized to receive either 50% N2O or placebo (100% oxygen) for 60 minutes twice a week over four weeks in a row. HAM-D17, Beck Depression Inventory-II (BDI-II), Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) and Young Mania Rating Scale (YMRS) were applied before and after gas inhalation in each session. The primary outcome was changes in HAM-D17 scores from baseline to the end of the trial. Results: 12 subjects received N2O (37.17 ± 13.59 years; 83% female) and 11 received placebo (37.18 ± 12.77 years; 82% female). Two subjects, both from the placebo group, did not complete the study. Depressive symptoms improved significantly in the N2O group compared to placebo (N2O: from 22.58 ± 3.83 to 5.92 ± 4.08; placebo: from 22.44 ± 3.54 to 12.89 ± 5.39). Almost 92% of subjects in the N2O group fulfilled response criteria (reduction >= 50% in the HAM-D) and 75% achieved remission (HAM-D < 7), compared to 44.4% and 11.1% in the placebo group. N2O was briefly discontinued in four subjects and suspended in three subjects mostly due to nausea, vomiting, and headache. All events improved shortly after cessation of N2O inhalation and no serious adverse events occurred. Conclusion: augmentation of the pharmacological treatment of MDD with 50% N2O may have antidepressant properties. These results should be replicated in trials with larger samples and longer follow-up periods
 
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Publishing Date
2019-11-04
 
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