A infecção pelo vírus da chikungunya (CHIKV) em humanos é geralmente caracterizada por um breve viremia, seguida de um rápido clearence viral. Apesar do quase imediato controle viral sistêmico, estudos sugerem a persistência do CHIKV em humanos e primatas não-humanos em reservatório imunológicos. A fase crônica da infecção por CHIKV e pelo vírus do Ross River (RRV), alfavírus artritogênicos, possui características similares à desregulação da reposta imune observada na artrite reumatoide (AR). O desenvolvimento de uma poliartralgia persistente em número considerável de pacientes possui um grande impacto social e econômico. Assim, potencialmente, a permanência viral pode estar relacionada com a manutenção da resposta inflamatória exacerbada por longos períodos. Sabe-se que a migração de células T CD4+ para a cápsula articular ocorre durante a primeira semana de infecção, e correlaciona-se negativamente com o pior prognóstico da chikungunya. Contudo, pouco se sabe sobre o papel dos subtipos das células T na fisiopatologia da doença. Uma vez que não existiam modelos de camundongos que permitissem o estudo da artrite crônica induzida pelo CHIKV, nosso objetivo foi desenvolver e caracterizar a resposta de células T e persistência viral em um modelo animal crônico. Portanto, em nosso estudo, desenvolvemos um novo modelo animal para o estudo da chikungunya crônica, que é capaz de recapitular os sinais comumente observados na artrite crônica da chikungunya em humanos. Os nossos resultados demonstram a importância das células T CD4+ para a patogenia da doença crônica da chikungunya em camundongos, especificamente células Th17, dados corroborados em humanos. Alguns dados sugerem que a infecção por CHIKV regula negativamente a produção de citocinas essenciais na regulação de resposta de células Th17, tais como, IL-10, IL-27 e IL-35. Adicionalmente, nossos resultados demonstraram que, de forma dependente da expressão de IFITM3, os macrófagos e células sinoviais são reservatórios virais e passíveis a replicação viral de alfavírus artritogênicos. Macrófagos infectados mantém o microambiente extremamente inflamatório através da produção de citocinas inflamatórias como o IL-6, e quimiocinas como CCL5 e CCL20, estimulando um maior recrutamento de infiltrado de células T na sinovias infectadas com o CHIKV, mesmo após o controle viral sistêmico. Em conclusão, esses dados demonstram que no nosso modelo animal a artrite crônica induzida por CHIKV é dependente da sinalização de IL-17 pelas células Th17, e que a persistência viral em macrófagos sinoviais mantém o microambiente inflamatório propicio para a manutenção do recrutamento das células T para a região sinovial.

Chikungunya virus (CHIKV) infections in humans are usually characterized by brief viremia followed by rapid viral clearance. Despite the almost immediate systemic viral control, studies suggest the persistence of CHIKV in humans and non-human primates in immunological reservoirs. The chronic phase of infection by CHIKV and by Ross River virus (RRV), arthritogenic alphaviruses, has characteristics similar to the dysregulation of the immune response seen in rheumatoid arthritis (RA). The development of persistent polyarthralgia in a considerable number of patients has a significant social and economic impact. Thus, potentially, viral permanence may be related to the maintenance of the exacerbated inflammatory response for long periods. It was previously demonstrated that the migration of CD4+ T cells to the joint capsule occurs during the first week of infection, and it correlates with the worst prognosis of chikungunya. However, little is known about the role of T cell subtypes in the pathophysiology of the disease. Since there were no mouse models that would allow the study of CHIKV-induced chronic arthritis, we aimed to develop and characterize a new chronic animal model, followed by its T cell response and viral persistence. Therefore, in our study, we developed a new animal model for the chronic chikungunya understanding. Our model can induce the signs commonly seen in chronic chikungunya arthritis in humans. Our results demonstrate the importance of CD4+ T cells for the pathogenesis of chronic chikungunya disease in mice, specifically Th17 cells, data corroborated in humans. Some data suggest that CHIKV infection negatively regulates the production of essential cytokines in the regulation of Th17 cell response, such as IL-10, IL-27, and IL-35. Additionally, our results demonstrated that macrophages and synovial cells, in an IFITM3 expression-dependent manner, are viral reservoirs and susceptible to viral replication of arthritogenic alphaviruses. Infected macrophages maintain the extremely inflammatory microenvironment through the inflammatory cytokines production such as IL-6, and chemokines such as CCL5 and CCL20, stimulating greater recruitment of T cell infiltrate in CHIKV-infected synovia, even after systemic viral control. In conclusion, these data demonstrate that in our animal model CHIKV-induced chronic arthritis is dependent on IL-17 signaling by Th17 cells and that viral persistence in synovial macrophages maintains the inflammatory microenvironment conducive to the maintenance of T cell recruitment to the synovial region.