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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-25082020-090635
Document
Author
Full name
Ana Carolina Guerta Salina
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2020
Supervisor
Committee
Medeiros, Alexandra Ivo de (President)
Baruffi, Marcelo Dias
Bortoluci, Karina Ramalho
Cunha, Larissa Dias da
Title in Portuguese
Ativação de macrófagos M1/M2 pela eferocitose de células apoptóticas infectadas
Keywords in Portuguese
Células apoptóticas
Eferocitose
Klebsiella pneumoniae
Macrófagos M1/M2
Streptococcus pneumoniae
Abstract in Portuguese
Durante os processos infecciosos há um intenso recrutamento de fagócitos, como neutrófilos e monócitos para o tecido afetado, na tentativa de conter a proliferação bacteriana. Estas células, após exercerem suas funções efetoras, entram em processo de morte celular, resultando em um intenso acúmulo de células apoptóticas infectadas no tecido. A fagocitose dessas células apoptóticas, denominada eferocitose, é um processo dinâmico e de fundamental importância para a homeostase dos tecidos impedindo dessa forma a necrose tecidual. Dentre esses os fagócitos, os macrófagos são importantes tanto na defesa contra microrganismos como na remoção destas células apoptóticas. Existem ao menos duas populações de macrófagos que se diferem quanto ao estado de ativação e função imunológica. Os macrófagos M1 são pró-inflamatórios e especializados no combate às infecções, enquanto os macrófagos M2 são antiinflamatórios e estão relacionados ao reparo tecidual. Até o momento, pouco se sabe sobre o efeito da fagocitose de células apoptóticas infectadas na diferenciação destas subpopulações de macrófagos M1/M2. Nesse estudo demonstramos que a eferocitose de células apoptóticas infectadas por Streptococcus pneumoniae (AC-Sp) induz um perfil misto de polarização dependente das vias de sinalização desencadeadas pelos receptores TLR2 e TLR4, e a ativação de fatores de transcrição NF-κB, STAT1 e STAT3 bem como caspase 11. Por outro lado, a fagocitose de células apoptóticas infectadas com Klebsiella pneumoniae (AC-Kp) induziu a ativação de macrófagos M1 via NF-κB e STAT1. A instilação de AC-Sp in vivo induz um microambiente menos inflamatório, enquanto a instilação de AC-Kp resulta na produção tanto mediadores inflamatórios como anti-inflamatórios no microambiente pulmonar. Esse estudo contribui no entendimento de como a eferocitose de células apoptóticas infectadas por diferentes bactérias pode promover a ativação e diferenciação de macrófagos em um perfil M1/M2 e, por sua vez, exercer diferentes funções efetoras tanto na resolução da infecção como no restabelecimento da homeostase tecidual.
Title in English
M1/M2 macrophage activation by efferocytosis of infectedapoptotic cells
Keywords in English
Apoptotic cells
Efferocytosis
Klebsiella pneumoniae
M1/M2 macrophages
Streptococcus pneumoniae
Abstract in English
During infectious processes, there is intense recruitment of phagocytes, such as neutrophils and monocytes to the affected tissue, in an attempt to contain bacterial proliferation. These cells, after exercising their effector functions, enter cell death process, resulting in an intense accumulation of infected-apoptotic cells in the tissue. The phagocytosis of these apoptotic cells, called efferocytosis, is a dynamic process of fundamental importance for tissue homeostasis, thereby preventing tissue necrosis. Among these phagocytes, macrophages are important both in the defense against microorganisms and the removal of these apoptotic cells. There are at least two populations of macrophages that differ in terms of activation status and immune function. M1 macrophages are pro-inflammatory and specialized in controlling infections, while M2 macrophages are anti-inflammatory and are related to tissue repair. To date, little is known about the effect of phagocytosis of infected and sterile apoptotic cells on the differentiation of these subpopulations of M1 / M2 macrophages. Here, we demonstrated that the efferocytosis of Streptococcus pneumoniae-infected apoptotic cells (AC-Sp) induces a mixed polarization profile dependent on the signaling pathways triggered by the TLR2 and TLR4 receptors, activation of NF-κB, STAT1 and STAT3 transcription factors and caspase 11. On the other hand, the efferocytosis of of Klebsiella pneumoniae-infected apoptotic cells (ACKp) induces the activation of M1 profile dependent on NF-κB and STAT1. In vivo, the challenge with AC-Sp induces a less inflammatory microenvironment, while the challenge with AC-Kp results in the production of both inflammatory and antiinflammatory mediators in the pulmonary microenvironment.This study contributes to the understanding of how efferocytosis of infected-apoptotic cells by different bacterias can directly regular the macrophage activation and differentiation in M1/M2 profile and effector functions both in resolving the infection and in restoring tissue homeostasis.
 
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Publishing Date
2020-10-23
 
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