Pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae can improve or exacerbate asthma. The exacerbation of asthma and pneumonia comorbidity may be due to the induction of neutrophilic inflammation, which is characterized as more severe asthma and difficult-to-treat. S100A9 is an alarmin that acts as an endogenous danger signal and promotes neutrophil recruitment. This alarmin is involved in the immunopathology of different diseases that affect the lungs, such as asthma and pneumonia. We hypothesize that acute pneumonia induced by S. pneumoniae exacerbates lung inflammation in asthma through the induction of S100A9, which contributes to neutrophilic inflammation and the production of Neutrophil Extracellular Traps (NET). C57BL/6 Wild Type (WT) animals and mice deficient for the expression of S100A9 (S100A9-/-) were sensitized and challenged with ovalbumin (OVA) and infected or not with S. pneumoniae during the challenge. In WT mice, pneumococcal infection concomitant with allergen exposure resulted in a significant increase in neutrophil recruitment in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF), accompanied by increased perivascular and peribronchial leukocyte infiltrate, S100A9 secretion, and NET production in the lungs compared to WT mice exposed only to the allergen. During the comorbidity, S100A9 deficient mice exhibited a significant reduction in the concentrations of CXCL1, a chemokine that attracts neutrophils, and in BALF neutrophil influx. Furthermore, during the comorbidity, S100A9 deficient mice showed increased neutrophil death. Pharmacological intervention with tasquinimod or azeliragon, inhibitors of S100A9 signaling, or BB Cl-amidine, a NET inhibitor, protected mice from neutrophilic inflammation and NET production during the comorbidity of asthma and acute pneumonia. Our results provided evidence that S100A9 and NET can be therapeutic targets in severe asthma that course with neutrophilic inflammation resulting from pneumonia.

A pneumonia causada por Streptococcus pneumoniae pode melhorar ou exacerbar a asma. A exacerbação na comorbidade asma e pneumonia pode ser decorrente da indução de inflamação neutrofílica, que é caracterizada como asma mais grave e de difícil tratamento. S100A9 é uma alarmina que atua como sinal de perigo endógeno e promove o recrutamento de neutrófilos. Essa alarmina está envolvida na imunopatologia de diferentes doenças que afetam os pulmões, como a asma e a pneumonia. Nossa hipótese é de que a pneumonia aguda induzida por S. pneumoniae exacerba a inflamação pulmonar na asma por meio da indução de S100A9, que contribui para a inflamação neutrofílica e a produção de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NET). Camundongos C57BL/6 Wild Type (WT) e deficientes para a expressão de S100A9 (S100A9-/-) foram sensibilizados e desafiados com ovalbumina e infectados ou não com S. pneumoniae durante o desafio. Em camundongos WT, a infecção pneumocócica concomitante à exposição ao alérgeno resultou em aumento significativo no recrutamento de neutrófilos no fluido do lavado broncoalveolar (BALF), acompanhado por aumento do infiltrado de leucócitos perivasculares e peribronquiais, secreção de S100A9 e produção de NET nos pulmões em comparação com os camundongos WT expostos apenas ao alérgeno. Durante a comorbidade, camundongos S100A9-/- exibiram redução significativa nas concentrações de CXCL1, uma quimiocina que atrai neutrófilos, e do influxo de neutrófilos no BALF. Além disso, durante a comorbidade, camundongos S100A9-/- apresentaram aumento na morte de neutrófilos. A intervenção farmacológica com tasquinimod ou azeliragon, inibidores da sinalização S100A9, ou com BB Cl-amidina, um inibidor de NET, protegeu os camundongos da inflamação neutrofílica e da produção de NET durante a comorbidade asma e pneumonia aguda. Nossos resultados forneceram evidências de que S100A9 e NET podem ser alvos terapêuticos na asma grave que cursa com inflamação neutrofílica decorrente de pneumonia.