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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-20112018-110709
Documento
Autor
Nombre completo
Jéssica Cristina dos Santos
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2018
Director
Tribunal
Bisson, Gabriela Silva (Presidente)
Baruffi, Marcelo Dias
Panissi, Christie Ramos Andrade Leite
Santos, Victor Rodrigues
Silva, João Santana da
Título en portugués
O carcinoma mamário experimental induz mudanças duradouras no eixo neuroimune em repouso e em resposta ao desafio imune com lipopolissacarídeo
Palabras clave en portugués
Câncer
Citocinas
Micróglia
Neuroinflamação
Tumor mamário
Resumen en portugués
O câncer de mama é o tipo de câncer mais comum em mulheres no Brasil e no mundo. Pacientes com câncer de mama frequentemente apresentam alterada resposta inflamatória após desafios imunes, bem como elevada prevalência de comorbidades psiquiátricas e disfunções cognitivas. Modelos animais de câncer indicam que os tumores por si só são suficientes para exacerbar as respostas neuroinflamatórias após um desafio imunológico. No entanto, tumores primários geralmente não estão presentes em sobreviventes de câncer, e as consequências comportamentais destas respostas alteradas permanecem desconhecidas. Portanto, no presente trabalho, utilizando modelo murino, primeiramente foi estudada se a indução de tumor mamário exacerba respostas inflamatórias (tanto sistêmica quanto em estruturas encefálicas envolvidas com o controle da resposta ao estresse) e a extensão em que a remoção do tumor (mastectomia) influencia estas respostas. Ainda, avaliamos o comportamento doentio após um desafio imunológico com lipopolissacarídeo (LPS). Por fim, investigamos se as alterações neuroimunoendócrinas induzidas por tumores influenciam parâmetros cognitivos, bem como o comportamento do tipo ansioso em repouso. Os tumores diminuíram os níveis de mRNA de Tnf-?, Il-1? e Il-6 em múltiplas regiões encefálicas no grupo tumor após desafio com LPS. Este efeito foi atenuado em camundongos mastectomizados em alguns casos. Os tumores também atenuaram parâmetros do comportamento doentio (temperatura corporal e locomoção) durante o período de 24 horas após a injeção de LPS em comparação com os controles tratados com LPS. Os camundongos mastectomizados exibiram respostas intermediárias. Adicionalmente, foram avaliados parâmetros cognitivos e relacionados à ansiedade em diferentes fases do ciclo claro-escuro, bem como a expressão basal de 88 genes envolvidos na resposta imune inata e adaptativa em estruturas cerebrais por PCR array. Dentre os parâmetros comportamentais, observou-se que os tumores induzem comportamento semelhante à fadiga na fase ativa, o qual persiste mesmo após a remoção tumoral. Os tumores também regularam positivamente a expressão de vários genes relacionados às respostas imune, tais como Il1-?, Il1r1, e Icam1, enquanto a remoçãoxi tumoral reestabeleceu os níveis basais de expressão destes marcadores. Tomados em conjunto, nossos resultados indicam que a experiência tumoral induz alterações duradouras na sinalização neuroimune funcional, as quais podem além de afetar a resposta inflamatória e comportamental a desafios imunes subsequentes, contribuir para a persistência de comorbidades neuropsiquiátricas nos sobreviventes de câncer. Desta forma, concluímos que elucidação dos mecanismos pelos quais o desenvolvimento tumoral altera a sinalização neuroimune e induz comorbidades comportamentais é essencial para refinar as estratégias de tratamento e garantir qualidade de vida para a crescente população de sobreviventes de câncer.
Título en inglés
The experimental mammary carcinoma induces long-lasting changes on the neuro-immune axis at rest and in response to an immune challenge with lipopolysaccharide
Palabras clave en inglés
Cancer
Cytokine
Mammary neoplasm
Microglia
Neuroinflammation
Resumen en inglés
Breast cancer is the most common type of cancer among women in Brazil and worldwide. Breast cancer patients often present altered inflammatory responses after an immune challenge, as well as increased prevalence of psychiatric comorbidities and cognitive dysfunctions. Animal cancer models suggest that tumors alone are sufficient to exacerbate neuroinflammatory responses following an immune challenge. Since, primary tumors are generally not present in cancer survivors, the behavioral consequences of these altered responses remain unclear. Therefore, in the present study, using a rodent model, we first studied whether mammary tumor induction exacerbates inflammatory responses (both systemic and in brain structures involved in the control of stress response) and the extent to which tumor removal influences these responses. Then, we evaluated the sickness behavior in response to an immune challenge with lipopolysaccharide (LPS). Finally, we investigated whether the tumor-induced neuroimmunoendocrine changes influence cognitive parameters, and anxiety-like behavior at rest. Tumors decreased Tnf-?, Il-1? and Il-6 mRNA levels in multiple brain regions after LPS challenge. This impaired neuroinflammatory response was attenuated in mastectomized mice in some cases. Tumors also attenuated parameters sickness behavior (body temperature and locomotion) during the 24-hour period after LPS injection compared to LPS-treated controls. The mastectomized mice exhibited intermediate responses. The same procedure of tumor induction and removal was performed in another cohort of animals to evaluate cognitive and anxiety-related parameters in different phases of the lightdark cycle, as well as the basal expression of 88 genes involved in the innate and adaptive immune response in the brain structures by PCR array. Tumors induced fatigue during the active phase, which persisted after tumor removal. Tumors also increased the brain expression of various genes of immune responses, such as Il1-?, Il1r1, and Icam1, which were reversed by tumor removal Taken together, our results indicate that tumor experience induces lasting changes in functional neuroimmune signaling, which may affect the inflammatory and behavioral response to subsequent immune challenges and contribute to persistence ofxiii neuropsychiatric comorbidities in cancer survivors. Thus, we conclude that the identification of the mechanisms by which tumor development alters neuroimmune signaling and induces behavioral comorbidities is essential to refine treatment approach and provide quality of life for the growing population of cancer survivors.
 
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Fecha de Publicación
2020-05-04
 
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