As células T reguladoras (Tregs) são componentes cruciais da manutenção da imunotolerância periférica e modulação da resposta inflamatória crônica. O fator de transformação do crescimento beta (TGF-β) é uma das citocinas responsáveis pela diferenciação das Tregs induzindo a expressão do fator de transcrição FOXP3, o qual é considerado o principal regulador dos genes associados a diferenciação e função destas células. A proteína quinase ativada por AMP (AMPK) é um sensor do estado metabólico celular que é ativada quando ocorre um aumento da razão de AMP/ATP intracelular. Através da fosforilação de proteínas alvo, a AMPK promove a inibição de vias anabólicas, como sínteses de proteínas, e estimulação de vias catabólicas, como a glicólise, restaurando o equilíbrio metabólico. Interessantemente, a AMPK também regula vias de sinalização que não estão diretamente associadas com o metabolismo energético. Neste contexto, foi demonstrado em fibroblastos que a AMPK inibe a via de sinalização do TGF-β por fosforilar proteínas do complexo de Smads bloqueando a sua translocação para o núcleo. Por esse motivo, nós investigamos qual é o papel de AMPKα na diferenciação de células Tregs. Após o tratamento com o TGF-β a atividade de AMPKα é reduzida significativamente, promovendo assim uma maior expressão de Foxp3 e posterior diferenciação de Tregs. A deleção específica de AMPKα nas células T potência a via de sinalização do TGF-β aumentando a fosforilação dos Smad2/3 e, portanto, a expressão de Foxp3. As células Tregs deficientes para AMPKα não somente diferenciam mais, senão a sua vez produzem mais moléculas de supressão. Essas células estão acompanhadas de alterações metabólicas caracterizadas pela diminuição do metabolismo glicolítico, aumento da respiração e atividade mitocondrial, aumento da glicosilação de proteínas, e uma menor proliferação. As células Tregs deficientes para AMPKα são estáveis e funcionais, e num modelo de desenvolvimento tumoral demostraram gerar um ambiente de imunossupressão que favorece o crescimento tumoral. Esses resultados em conjunto mostram que a diferenciação das células Tregs depende de um balanço energético que vai controlar as necessidades das células a partir dos sinais moléculas que as ativam.

Regulatory T cells (Tregs) are crucial components in maintaining peripheral immunotolerance and modulating the chronic inflammatory response. The transforming growth factor beta (TGF-β) is one of the cytokines responsible for the differentiation of Tregs, inducing the expression of the transcription factor FOXP3, which is considered the main regulator of genes associated with the differentiation and function of these cells. The AMP-activated protein kinase (AMPK) is a sensor of the cellular metabolic state that is activated when there is an increase in the intracellular AMP/ATP ratio. Through phosphorylation of target proteins, AMPK promotes the inhibition of anabolic pathways, such as protein synthesis, and stimulation of catabolic pathways, such as glycolysis, restoring metabolic balance. Interestingly, AMPK also regulates signaling pathways that are not directly associated with energy metabolism. In this context, it was demonstrated in fibroblasts that AMPK inhibits the TGF-β signaling pathway by phosphorylating Smads complex proteins, blocking their translocation to the nucleus. For this reason, we investigated the role of AMPKα in Treg cell differentiation. After treatment with TGF-β, AMPKα activity was reduced, promoting Foxp3 expression and subsequent Treg differentiation. The specific deletion of AMPKβ in T cells potentiates the TGF-β signaling pathway by increasing Smad2/3 phosphorylation and further increasing Foxp3 expression. AMPKα-deficient Treg cells not only differentiate more, but in turn produce more suppressor molecules. These cells are accompanied by metabolic changes that are characterized by decreased glycolytic metabolism, increased respiration and mitochondrial activity, increased protein glycosylation, and less proliferation. AMPKα-deficient Treg cells are stable and functional, and in a tumor development model, they have been shown to generate an immunosuppressive environment that favors tumor growth. These results together show that the differentiation of Treg cells depends on an energy balance that will control the needs of the cells based on the molecule signals that activate them.