A psoríase (Ps) é a doença inflamatória crônica da pele mais prevalente, afetando aproximadamente 2-3% da população mundial. A etiologia da psoríase envolve tanto suscetibilidade genética quanto fatores ambientais. A doença é caracterizada pelo aumento da espessura da epiderme devido à ativação e proliferação acentuada de queratinócitos. O "crosstalk" desregulado entre fatores liberados pelos queratinócitos e células imunes na pele é considerado o gatilho inicial do circuito IL-23/IL-17 que medeia a inflamação cutânea na psoríase. No entanto, os exatos mecanismos responsáveis pelo desenvolvimento e cronificação da doença ainda permanecem pouco compreendidos. Desta maneira, nosso estudo teve como objetivo inicial identificar novos alvos com potencial impacto na patogênese da psoríase. Para isto, reanalisamos diferentes bancos de dados públicos de pacientes com psoríase e através de análises in silico conseguimos identificar o perfil transcricional da pele destes pacientes. Identificamos a via de peptídeos antimicrobianos dominantemente aumentada, sendo enriquecida por diversos genes, com destaque para os genes da família S100A, incluindo S100A7, S100A8, S100A9 e S100A12. Entre todos os alvos identificados da família S100A, S100A9 tem sido um dos mais correlacionados com a atividade da doença em pacientes com psoríase, no entanto, seu exato mecanismo na doença ainda permanece pouco compreendido. Neste sentido, nosso estudo teve como principal objetivo investigar a função e mecanismos pelo qual S100A9 modula a resposta inflamatória cutânea na psoríase. A partir de amostras de pele e sangue de pacientes com psoríase, notamos um aumento da expressão de S100A9 na lesão cutânea e no plasma destes pacientes, comparando com pele e sangue controles saudáveis. O aumento da expressão gênica e proteica de S100A9 também foi observado na pele murina em modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Funcionalmente, demonstramos que a ausência genética ou bloqueio farmacológico de S100A9 atenua a resposta inflamatória cutânea em modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Complementar a estes dados, a injeção intradérmica de S100A9 induz um ativo processo inflamatório na pele, com semelhanças, pelo menos em parte, às observadas na psoríase. Através de análises de scRNAseq, identificamos os queratinócitos interfoliculares sendo a principal fonte de S100A9 na pele lesionada de pacientes com psoríase. Suportando estes achados, através de ensaios de transferência de medula óssea, demonstramos que S100A9 derivada de células não hematopoiéticas medeia a resposta inflamatória no modelo psoriasiforme induzido por IMQ. Através de citometria de fluxo espectral de alto parâmetro demonstramos que S100A9 exacerba a resposta inflamatória cutânea através do aumento da imunidade do tipo 3. Além disso, S100A9 induz a produção de IL-23, ativação e reprogramação metabólica de células dendríticas via TLR4 in vitro. Adicionalmente, identificamos que os efeitos psoriasiformes mediados por S100A9 dependem de IL-23 em diferentes modelos experimentais de psoríase. Tomado em conjunto, demonstramos que S100A9 exacerba a inflamação psoriasiforme através da indução da imunidade do tipo 3 dependente de IL-23. Ademais, demonstramos que o eixo inflamatório cutâneo IL-23/IL-17 induz a expressão de S100A9 em queratinócitos na psoríase. Conjuntamente, nossos dados revelam um circuito autorregulador entre S100A9 e IL-23/Imunidade do tipo 3, essencial para a cronificação da inflamação psoriasiforme.

Psoriasis (Ps) is the most prevalent chronic inflammatory skin disease, affecting approximately 2-3% of the world's population. The etiology of psoriasis involves both genetic susceptibility and environmental factors. The disease is characterized by increased thickness of the epidermis due to marked activation and proliferation of keratinocytes. Dysregulated crosstalk between factors released by keratinocytes and immune cells in the skin is thought to be the initial trigger of the IL-23/IL-17 circuit that mediates cutaneous inflammation in psoriasis. However, the exact mechanisms responsible for the development and chronicity of the disease remain poorly understood. Thus, our study initially aimed to identify new targets with potential impact on the pathogenesis of psoriasis. For this, we reanalyzed different public databases of patients with psoriasis and through in silico analyzes we were able to identify the transcriptional profile of the skin of these patients. We identified the dominantly enhanced antimicrobial peptide pathway, which is enriched by several genes, with emphasis on the genes of the S100A family, including S100A7, S100A8, S100A9 and S100A12. Among all identified targets of the S100A family, S100A9 has been one of the most correlated with disease activity in patients with psoriasis, however, its exact mechanism in the disease remains poorly understood. In this sense, our study aimed to investigate the function and mechanisms by which S100A9 modulates the cutaneous inflammatory response in psoriasis. From skin and blood samples from patients with psoriasis, we noticed an increase in the expression of S100A9 in the skin lesion and in the plasma of these patients, compared to healthy control skin and blood. Increased S100A9 gene and protein expression was also observed in murine skin in an IMQ-induced psoriasiform model. Functionally, we demonstrate that genetic absence or pharmacological blockade of S100A9 attenuates the cutaneous inflammatory response in an IMQ-induced psoriasiform model. Complementing these data, the intradermal injection of S100A9 induces an active inflammatory process in the skin, with similarities, at least in part, to those observed in psoriasis. Through scRNAseq analyses, we identified interfollicular keratinocytes as the main source of S100A9 in the injured skin of patients with psoriasis. Supporting these findings, through bone marrow transfer assays, we demonstrate that non-hematopoietic cell-derived S100A9 mediates the inflammatory response in the IMQ-induced psoriasiform model. Through high-parameter spectral flow cytometry we demonstrated that S100A9 exacerbates the cutaneous inflammatory response by enhancing type 3 immunity. Furthermore, S100A9 induces IL-23 production, activation and metabolic reprogramming of dendritic cells via TLR4 in vitro. Additionally, we identified that S100A9-mediated psoriasiform effects depend on IL-23 in different experimental models of psoriasis. Taken together, we demonstrate that S100A9 exacerbates psoriasiform inflammation through induction of IL-23-dependent type 3 immunity. Furthermore, we demonstrate that the cutaneous inflammatory axis IL-23/IL-17 induces S100A9 expression in keratinocytes in psoriasis. Taken together, our data reveal an autoregulatory circuit between S100A9 and IL-23/type 3 immunity, essential for the chronification of psoriasiform inflammation.