O Diabetes melitos tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune caracterizada pela perda progressiva da autotolerância a antígenos das células β-pancreáticas produtoras de insulina, o que leva à destruição seletiva destas células por linfócitos autorreativos ativados como decorrência da inflamação nas ilhotas pancreáticas (insulite). Diversos estudos têm demonstrado a relação da quebra da tolerância imune intestinal com diversas doenças, como obesidade, alergias, doenças inflamatórias intestinais, artrite reumatoide e diabetes tipo 1 e 2. A suplementação com o prebiótico inulina pode modular a microbiota intestinal favorecendo o aumento de bactérias probióticas que ao metabolizar essa fibra produz os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), os quais são importantes na imunorregulação e manutenção da homeostasia intestinal. Dessa forma, este estudo teve como objetivo avaliar se a suplementação com o prebiótico inulina confere proteção ao desenvolvimento do DM1 em camundongos no modelo de múltiplas doses induzidas por estreptozotocina (STZ). Adicionalmente, tivemos como intuito elucidar se o efeito benéfico é mediado pela modulação da microbiota intestinal e produção de AGCC. Foi realizado o monitoramento dos parâmetros clínicos, metabólicos e histopatológicos em camundongos diabéticos suplementados ou não com inulina. Os animais suplementados com inulina tiveram proteção total ao desenvolvimento do DM1, uma vez que 100% dos animais não desenvolveram a doença após administração de STZ (STZ+INU). Após suplementação com inulina, os animais exibiram ganho de peso corporal, melhora do controle glicêmico, reduzido infiltrado inflamatório pancreático e normalização nos níveis de insulina sérica em relação aos animais diabéticos com dieta padrão (STZ+DP). Os animais STZ+INU apresentaram maior produção de muco no cólon associado a prevalência de gêneros Bifidobacterium, Clostridium cluster IV e Akkemansia muciniphila na microbiota intestinal. No linfonodo cecal (LC) dos animais STZ+INU, observamos diminuição de células Treg CD4+Foxp3+ expressando CCR4+. Em paralelo, comprovamos aumento significativo da expressão genica de marcadores de células dendríticas tolerogênicas como enzima retinaldeído desidrogenase (Aldh1e2) e enzima indoleamina 2,3-dioxigenase (IDO), assim como elevada produção de butirato no conteúdo fecal do cólon dos animais suplementados com inulina. No tecido pancreático, verificamos aumento de células Treg Foxp3+CCR4+ e expressão proteica de CCL17. Em conjunto, nossos achados mostraram a eficácia da suplementação da inulina como intervenção nutricional na prevenção do diabetes tipo 1 em modelo experimental, através da migração de células Treg via CCR4 para o pâncreas e elevada produção de butirato pela microbiota intestinal.

Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is an autoimmune disease characterized by the progressive loss of self-tolerance to insulin-producing pancreatic β-cell antigens, which leads to selective destruction of these cells by activated autoreactive lymphocytes as a result of inflammation in the pancreatic islets (insulitis). Several studies have demonstrated the relationship between the breakdown of intestinal immune tolerance and various diseases, such as obesity, allergies, inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis and type 1 and 2 diabetes. Supplementation with the prebiotic inulin can modulate the intestinal microbiota, favoring the increase of bacteria probiotics that, when metabolizing this fiber, produce short-chain fatty acids (SCFA), which are important in immunoregulation and maintenance of intestinal homeostasis. Thus, this study aimed to evaluate whether supplementation with the prebiotic inulin protects the development of DM1 in mice in the multiple dose model induced by streptozotocin (STZ). Additionally, we aimed to elucidate whether the beneficial effect is mediated by the modulation of the intestinal microbiota and SCFA production. Monitoring of clinical, metabolic and histopathological parameters was performed in diabetic mice supplemented or not with inulin. The animals supplemented with inulin had total protection against the development of DM1, since 100% of the animals did not develop the disease after administration of STZ (STZ+INU). After inulin supplementation, the animals exhibited body weight gain, improved glycemic control, reduced pancreatic inflammatory infiltrate and normalization of serum insulin levels compared to diabetic animals on standard diet (STZ+DP). The STZ+INU animals showed greater mucus production in the colon associated with the prevalence of genera Bifidobacterium, Clostridium cluster IV and Akkemansia muciniphila in the intestinal microbiota. In the cecal lymph node (LC) of STZ+INU animals, we observed a decrease in CD4+Foxp3+ Treg cells expressing CCR4+. In parallel, we demonstrated a significant increase in the gene expression of tolerogenic dendritic cell markers such as retinaldehyde dehydrogenase (Aldh1e2) and indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) enzyme, as well as increased production of butyrate in the fecal content of the colon of animals supplemented with inulin. In pancreatic tissue, we verified an increase in Treg Foxp3+CCR4+ cells and protein expression of CCL17. Together, our findings showed the efficacy of inulin supplementation as a nutritional intervention in the prevention of type 1 diabetes in an experimental model, through the migration of Treg cells via CCR4 to the pancreas and high production of butyrate by the intestinal microbiota.