A esquistossomose é uma doença helmíntica negligenciada causada por vermes do gênero Schistosoma spp. Essa doença afeta principalmente comunidades pobres e rurais localizadas em regiões tropicais e subtropicais, levando a morte de ~240.000 pessoas todos os anos. Durante o ciclo biológico do parasita no hospedeiro mamífero, os esquitossômulos imaturos transitam pela vasculatura pulmonar até chegarem ao fígado onde amadurecem em vermes adultos e, posteriormente migram para as veias mesentéricas, acasalam e começam a deposição de ovos. A resposta inflamatória desencadeada durante este processo leva ao recrutamento de leucócitos que atuam pela destruição de um número significativo de cercárias no pulmão e, coordenam a formação do granuloma do tipo 2 ao redor dos ovos depositados no fígado, uma marca registrada da doença crônica. O tráfico de leucócitos para os tecidos afetados é dependente de quimiocinas e moléculas envolvidas na adesão celular. A subunidade funcional β2 integrina (CD18) é fundamental para a migração e função transendotelial de leucócitos. No entanto, o papel desempenhado pelo CD18 durante a esquistossomose experimental ainda não é claro. Procuramos resolver essa lacuna usando um modelo de camundongos que expressam baixos níveis de CD18 (CD18low), assemelhando-se, assim, a humanos com deficiência moderada de ITGB2. Deste modo, infectamos animais selvagens C57BL/6 (WT) e CD18low com cercárias de S. mansoni pela via subcutânea. A baixa expressão de CD18 levou a diminuição da taxa de sobrevivência dos animais, por aumentar a carga parasitaria, deposição de ovos nas fezes e o infiltrado inflamatório no fígado. A suscetibilidade observada nos animais CD18low foi correlacionada a falhas na monocitopoese na medula óssea. Em relação ao mecanismo molecular, CD18 afeta a transcrição de IRF8 e a expressão de CD115 na superfície dos progenitores de monócitos em proliferação (pMo), levando ao acúmulo destes progenitores e redução dos subtipos de monócitos maduros na medula óssea e no sangue periférico. No pulmão, os baixos níveis de CD18 afetaram o acúmulo de monócitos intermediários Ly6Cinter, monócitos patrulheiros Ly6Clow, macrófagos (MDMs) e células dendríticas (MDCs) derivadas de monócitos após uma semana de infecção. Na fase crônica da doença, a baixa expressão de CD18 diminuiu os monócitos inflamatórios Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ no fígado, e a transferência adotiva dessas células para animais os CD18low reverteu o infiltrado inflamatório e a fibrose. Sabe-se que monócitos inflamatórios Ly6Chigh se diferenciam e polarizam em macrófagos ativados alternativamente (MAAs), os quais promovem o reparo tecidual. Seguindo essa hipótese, confirmamos que, a baixa expressão de CD18 afetou a expressão de Il4, Chi3l3l e Arg1, resultando na diminuição dos MAAs no fígado. Esses resultados se correlacionaram com a diminuição dos níveis de IL-10 no fígado. Em conclusão nossos dados mostram o papel crítico do CD18 no desenvolvimento de monócitos e na diferenciação em MAAs, que promove uma reposta eficiente do hospedeiro durante a esquistossomose experimental.

Schistosomiasis is a neglected helminth disease caused by worms of the genus Schistosoma spp. The disease affects poor and rural communities localized in tropical and sub-tropical regions and causes ~240,000 fatal outcomes every year. During its development into mammalian hosts, immature schistosomula transit through the vasculature before they reach the liver, where they mature into adult worms and later migrate to mesenteric venues, mate, and begin egg deposition. The immune response during this process leads to the recruitment of leukocytes that act by destroying a significant number of cercariae in the lung and trigger a type 2 granuloma formation around the eggs in the liver, a hallmark of chronic disease. The trafficking of leukocytes to affected tissues depends on chemokines and molecules involved in cellular adhesion. The functional β2 integrin subunit (CD18) is a fundamental regulator of leukocyte trans-endothelial migration. However, the role played by CD18 during experimental schistosomiasis remains unclear. We sought to address this knowledge gap using a mouse model that expresses low levels of CD18 (CD18low), thus resembling humans with moderate ITGB2 deficiency. We infected wild-type C57BL/6 mice (WT) and CD18low with cercariae of S. mansoni subcutaneously. Low CD18 expression leads to a decrease in the survival rate of these animals by increasing the parasite burden, eggs deposition in the feces and inflammatory infiltrated in the liver. The susceptibility observed in CD18low mice was correlated to failures in monocytopoiesis in the bone marrow. Mechanistically, CD18 affects the IRF8- dependent CD115 expression on the proliferating monocyte progenitor (pMo), leading to the accumulation of these cells and consequent reduction of the mature monocyte subsets in the bone marrow and peripheral blood. In the lung, low levels of CD18 affected the accumulation of patrolling Ly6Clow, intermediate Ly6Cinter monocytes, monocyte-derived macrophages (MDMs) and dendritic cells (MDCs) after one week of infection. In the chronic phase of disease, low levels of CD18 decreased the inflammatory Ly6Chigh CX3CR1low/- CD11b+ monocytes in the liver, and the adoptive transference of these cell to CD18low mice ameliorates the inflammatory infiltrate and fibrosis. Inflammatory Ly6Chigh monocytes differentiate and polarize in alternatively activated macrophages (AAMs), which promote tissue repair. Following this hypothesis, we confirmed that low levels of CD18 affected the expression of Il4, Chi3l3l and Arg1, which decrease AAMs in the liver. This correlated with decreased IL-10 levels. In conclusion, our data point for a fundamental role of CD18 in monocytes development and differentiation into AAMs, which promotes an efficient host response during experimental schistosomiasis.