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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2020.tde-04012021-102752
Documento
Autor
Nombre completo
Stella Francy Vicente de Assunção
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2020
Director
Tribunal
Alves Filho, José Carlos Farias (Presidente)
Amaral, Flávio Almeida
Souza, Cacilda da Silva
Título en portugués
Papel do receptor de succinato 1 (SUCNR1/GPR91) na imunopatologia da psoríase
Palabras clave en portugués
GPR91
Psoríase
Queratinócitos
Succinato
SUCNR1
Resumen en portugués
O succinato é um ácido dicarboxílico intermediário do ciclo de Krebs que desempenha uma função importante no metabolismo energético celular. Além de suas funções metabólicas, o succinato também realiza diversas funções ao interagir com seu receptor de membrana denominado Sucnr1, o qual é expresso em diversos tipos celulares. No sistema imune, foi demostrado que o Sucnr1 é principalmente expresso em células dendríticas (DCs), sendo envolvido com a ativação e migração destas células. Tendo em vista que as DCs são primordiais para o desenvolvimento e manutenção do processo inflamatório na psoríase e, consequentemente em seu modelo experimental, postulamos que a expressão do Sucnr1 por DCs imaturas induz a ativação e migração destas para linfonodos drenantes (dLNs) onde induzem células produtoras de IL-17, as quais ativam queratinócitos e amplificam o processo inflamatório na pele provocando lesões e cronicidade da doença. Desta forma, propomos investigar o papel do Sucnr1 no contexto de psoríase, se o receptor contribui para severidade e de que forma atua na doença. Acreditamos que na pele psoriática a expressão do Sucnr1 por DCs induz a migração destas para dLNs onde induzem populações de células produtoras de IL- 17. Primeiro verificamos que o Sucnr1 é positivamente modulado no modelo experimental de psoríase, depois induzimos psoríase em camundongos C57BL/6 (WT) e nocauteados para Sucnr1 (SUCNR1-/-), nos quais observamos redução de aspectos clínicos, histológicos e inflamatórios na pele de animais SUCNR1-/-. Em seguida investigamos a expressão do Sucnr1 por DCs e demais leucócitos e verificamos que demais leucócitos apresentam mais expressão do receptor do que DCs. Avaliamos então a expressão do Sucnr1 por células de origem hematopoiética e células de origem não-hematopoiética e verificamos que células de origem não-hematopoiética apresentam elevada expressão do Sucnr1. Para avaliar se a expressão do Sucnr1 por células de origem não-hematopoiética ou de origem hematopoiética é biologicamente mais relevante na psoríase experimental, realizamos um ensaio quimera e constatamos que quando as células de origem não-hematopoiéticas expressam o receptor, a psoríase se desenvolve independente de os leucócitos expressarem ou não o Sucnr1. Observamos que tanto o Sucnr1 quanto o Sucnr1 são expressos por queratinócitos. Quando tratamos animais com um creme 3% de succinato, estes desenvolveram aumento na espessura da pele. Os queratinócitos, células residentes da epiderme, apresentam elevada expressão de Sucnr1 na pele psoriática e o receptor contribui para manutenção do processo inflamatório.
Título en inglés
Role of succinate receptor (SUCNR1/GPR91) in the immunopathology of psoriasis
Palabras clave en inglés
GPR91
Keratinocytes
Psoriasis
Succinate
SUCNR1
Resumen en inglés
Succinate is a dicarboxylic acid intermediary of Krebs cycle that plays an important role in cellular energetic metabolism. Besides its metabolic functions, succinato also performs different functions in binding with its membrane receptor called Sucnr1, which is expressed in different cell types. In the immune system, it has been demonstrated that Sucnr1 is mainly expressed by Dendritic Cells (DCs), it is involved with its activation and migration. As DCs are primordial to the development and maintenance of the inflammatory process in Psoriasis and therefore its experimental model, we postulate that Sucnr1 expression by immature DCs induces their activation and migration to draining lymph nodes (dLNs) where they induce producing IL-17 cells, which activate keratinocytes and amplified the skin inflammatory process causing lesions and the chronicity of the disease. We propose to investigate Sucnr1 role in Psoriasis context if the receptor contributes to the severity and which way it operates in the disease. We believe that in psoriatic skin Sucnr1 expression by DCs induces its migration to dLNs where they induce producing IL-17 populations. First, we verified that Sucnr1 is positively modulated in psoriasis experimental model. After we induced psoriasis in mice C57BL/6 (WT) and knockout to Sucnr1 (SUCNR1-/-), in which we observed reduction in clinical, histological and inflammatory aspects of the skin in SUCNR1-/- mice. We investigated Sucnr1 expression by DCs and other leucocytes in the skin and we saw that other leucocytes express more Sucnr1 than DCs. We then investigated Sucnr1 expression by cells of hematopoietic origin or nonhematopoietic origin and we observed that cells of nonhematopoietic origin express more Sucnr1. To evaluate if its expression by cells of nonhematopoietic or hematopoietic origin is biological more relevant in experimental psoriasis, we performed a chimera essay and observed that mice that had resident skin cells expressing the receptor developed psoriasis normally regardless of their leucocytes express or not Sucnr1. Observed that Sucnr1 and Sucnr1 are expressed by keratinocytes. When we treated animals with 3% succinate cream, they present increased thickness of their skin. Keratinocytes, skin resident cells, highly express Sucnr1 in psoriatic skin and the receptor contribute to the maintenance of the inflammatory process.
 
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Fecha de Publicación
2021-01-26
 
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