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Disertación de Maestría
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2020.tde-23082020-103908
Documento
Autor
Nombre completo
Paula Luiza Muzetti De Chico
Dirección Electrónica
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2020
Director
Tribunal
Navarro, Paula Andrea de Albuquerque Salles (Presidente)
Ferreira, Rodrigo Alves
Melo, Anderson Sanches de
Mendes, Maria Celia
Título en portugués
Nova dosagem de testosterona transdérmica em gel previamente à estimulação ovariana controlada em pacientes potencialmente más respondedoras: resultados preliminares
Palabras clave en portugués
Estimulação ovariana controlada
Estradiol
Má resposta ovariana
Técnicas de reprodução assistida
Testosterona
Resumen en portugués
A má resposta à estimulação ovariana controlada (EOC) está associada a reduzida chance de gravidez após o uso das técnicas de reprodução assistida (TRA). Alguns estudos sugerem um potencial efeito benéfico da testosterona transdérmica utilizada previamente à EOC, sobre as taxas de nascidos vivos em más respondedoras. Todavia, dúvidas persistem sobre a eficácia e segurança da intervenção, assim como a dose e tempo de uso mais adequados. O objetivo primário deste estudo foi avaliar os efeitos adversos e as concentrações séricas de testosterona (total e livre), SHBG, estradiol e o índice de androgênios livres (IAL) após a administração transdérmica em gel de uma nova dosagem de testosterona (25mg a cada 48 horas) por 60 dias antes da EOC para injeção intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI) em pacientes potencialmente más respondedoras. Inicialmente, as pacientes foram submetidas à EOC, iniciada no segundo ou terceiro dia do ciclo menstrual não programado, utilizando um dos dois protocolos padronizados no serviço (Ciclo Controle - CC). As pacientes que não engravidaram no CC utilizaram testosterona transdérmica (25 mg a cada 48 horas) associada a contraceptivo oral combinado (COC - Level®) por 60 dias antes da segunda EOC, realizada com o mesmo protocolo de EOC do CC (Ciclo Testosterona - CT). Dessa forma, cada paciente foi seu próprio caso-controle. As coletas de sangue foram realizadas antes do início da primeira EOC (D1), no dia da primeira recuperação dos oócitos (D2), no dia do início da testosterona (D3), 60 dias após o uso de testosterona + COC (D4) e no dia da segunda recuperação de oócitos (D5). As concentrações séricas de testosterona total foram avaliadas pelo método de cromatografia líquida de alta performance acoplado à espectrometria de massa em tandem e testosterona livre e o IAL foram calculados. O estradiol foi avalido pelo método de imunoensaio competitivo por eletroquimioluminescência e a SHBG pelo método eletroquimioluminométrico. A comparação entre os dias de coleta de sangue e os grupos para cada variável foi realizada considerando os contrastes ortogonais usando o modelo de regressão linear de efeitos mistos, utilizando o programa SAS versão 9.4. Seis pacientes participaram de ambos os ciclos e realizaram coleta de sangue para dosagens hormonais nos cinco momentos, sendo avaliadas. Os efeitos adversos relatados, representados por sangramento vaginal irregular (6 pacientes), sensibilidade mamária (2/6 pacientes) e pele oleosa e acne (1/6 pacientes), foram leves e não interferiram com o uso regular da medicação. Observamos concentrações significativamente maiores de testosterona total e livre em D4 do que em D1 (respectivamente, p = 0,009 e p = 0,041) e em D3 (respectivamente, p = 0,010 e p =0,031). O IAL também foi significativamente maior em D4 do que em D1 (p = 0,041) e em D3 (p = 0,031). As concentrações de estradiol foram significativamente maiores em D2 do que em D1 (p < 0,001) e em D5 do que em D3 (p = 0,001) e D4 (p = 0,002). As concentrações de SHBG foram significativamente menores em D1 do que em D4 (p = 0,028). A nova dose de testosterona transdérmica em gel, utilizada por 60 dias antes da EOC, associada ao COC, em pacientes potencialmente más respondedoras se mostrou bem tolerada, promovendo efeitos adversos leves, principalmente representados por sangramento vaginal irregular. Apesar da administração da testosterona em gel ser associada ao uso de COC, promovendo aumento da SHBG, observamos concentrações significativamente maiores de testosterona total e livre após a sua administração do que as observadas em condições basais antes da primeira e da segunda EOC. Como esperado, as concentrações séricas de estradiol foram significativamente maiores após a EOC, tanto sem como após o uso da testosterona transdérmica. Estudos bem delineados são necessários para avaliar os desfechos reprodutivos associados a esta nova intervenção.
Título en inglés
New dosage of transdermal gel testosterone prior to controlled ovarian stimulation in potentially poor responders: preliminary results
Palabras clave en inglés
Assisted reproduction technology
Controlled ovarian stimulation
Estradiol
Poor ovarian response
Testosterone
Resumen en inglés
Poor response to controlled ovarian stimulation (COS) is associated with reduced chance of pregnancy after assisted reproduction technology (ART). Some studies suggest a potential beneficial effect of transdermal testosterone used prior to COS on live birth rates in poor responders. However, doubts remain about the efficacy and safety of the intervention, as well as the most appropriate dose and duration of use. The primary objective of this study was to evaluate the adverse effects and serum concentrations of total and free testosterone, SHBG, estradiol and free androgen index (FAI) following transdermal gel administration of a new testosterone dosage (25 mg every 48 hours) for 60 days before COS for intracytoplasmic sperm injection (ICSI) in potentially poor responders. Initially, the patients were submitted to COS, initiated on the second or third day of the unscheduled menstrual cycle, using one of two standardized protocols in the service (Control Cycle - CC). Patients who did not become pregnant in CC used transdermal testosterone (25 mg every 48 hours) combined with combined oral contraceptive (COC - Level®) for 60 days prior to the second EOC, performed with the same COS protocol used in CC (Testosterone - Cycle - TC). Thus, each patient was their own case-control. Blood samples were collected before the first COS (Dosage 1 - D1), on the day of the first oocyte retrieval (Dosage 2 - D2), on start day of transdermal testosterone (Dosage - D3), 60 days after use of transdermal testosterone + COC (Dosage 4 - D4) and on the day of the second oocyte retrieval (Dosage 5 - D5). Serum levels of total testosterone were evaluated by high-performance liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometric method (LC-MS/MS) and FAI were calculated. Serum concentration of estradiol was evaluated by the competitive electrochemiluminescence immunoassay method and SHBG by the electrochemiluminometric method. Comparison between blood collection moments and groups for each variable was performed considering orthogonal contrasts using the mixed effects linear regression model on SAS version 9.4 software.Six patients participated in both cycles. Blood samples were collected for hormonal dosages at five moments and then evaluated. Adverse effects reported as irregular vaginal bleeding (6 patients), breast tenderness (2/6 patients) and oily skin and acne (1/6 patients), were mild and did not interfere with regular medication use. We observed significantly higher total and free testosterone at D4 than D1 (respectively, p = 0.009 and p = 0.041) and D3 (respectively, p = 0.010 and p = 0.031). The FAI was also higher at D4 than D1 (p = 0.041) and D3 (p = 0.031). The concentration level of estradiol were significantly higher at D2 than D1 (p <0.001) and at D5 than D3 (p = 0.001) and D4 (p = 0.002). The concentration level of SHBG was lower at D1 than D4 (p = 0.028). The new dosage of transdermal gel testosterone used for 60 days prior to COS associated with COC, in potentially poor responders patients, has been shown to be well tolerated, promoting mild adverse effects, mainly represented by irregular vaginal bleeding. Although gel testosterone administration is associated with COC use, promoting increased SHBG, we observed significantly higher total and free testosterone levels after its administration, compared with basal conditions before the first and second COS. As expected, concentration level of estradiol were higher after COS as well as after testosterone use. Well-designed studies are needed to assess the reproductive outcomes associated with this new intervention.
 
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Fecha de Publicación
2020-10-19
 
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