Sabe-se que mulheres com endometriose possui a fertilidade comprometida, entretanto, os mecanismos pelos quais isso ocorre são pouco esclarecidos; um dos possíveis fatores envolvidos é a implantação embrionária que parece estar prejudicada devido à baixa receptividade endometrial. Essa característica pode estar relacionada com a possível redução do tráfico de células tronco para o processo de reparo endometrial devido ao possível tráfego dessas células reparativas aos focos ectópicos da doença. Nesse contexto, a quimiocina CXCL12 e seu ligante CXCR4 criam um gradiente químico que redireciona a migração de células tronco não hematopoiéticas para o local administrado, além desta substância estar envolvida na angiogênese e reparação tecidual do local. Também como alternativa terapêutica, as células estromais mesenquimais multipotentes (CEM) injetadas localmente poderiam auxiliar nessa reparação tecidual. O presente projeto tem como objetivo avaliar o efeito da administração de CXCL12 e das CEM injetadas diretamente no útero sobre as taxas de gestação e características de placenta em camundongos subférteis com endometriose induzida em relação aos animais sham. Para isso, camundongos C57BL/6 selvagens foram submetidos a indução da endometriose cirúrgica, com sutura de fragmentos uterinos de doadora (quatro hemicornos) no peritônio parietal bilateralmente. E no grupo sham, também cirúrgico, foi realizado somente os pontos únicos de sutura sem tecido uterino. Quatro semanas depois, esses dois grupos foram subdivididos para receber um de três tratamentos: injeção intrauterina de CXCL12 ou CEM (de doadores GFP+), ou ainda placebo. As fêmeas de todos os grupos (EndoCX, EndoCEM, EndoPl, ShamCX, ShamCEM e ShamPl) foram colocadas para acasalar por até quatro semanas com machos férteis uma semana após receber o tratamento. Após serem identificadas como grávidas, estas fêmeas foram submetidas a cesárea, próxima ao termo, para coleta das placentas com fragmento uterino e cordão umbilical adjacentes. Além disso, foi coletado fragmento uterino das fêmeas que engravidaram e o corno uterino completo das fêmeas consideradas inférteis. Obteve-se como desfechos clínicos reprodutivos nos grupos ShamPl, ShamCX e ShamCEM de 100,0% de gestação. Já no grupo EndoPl observou-se somente 50,0% de gestação, havendo recuperação das taxas de gestação nos grupos endometriose induzida tratados com CXCL12 e CEM, com taxas de gestação de 100% em ambos os grupos (p=0,0168). Porém, na análise de imunofluorescência não foram identificadas CEM nos complexos placenta-endométrio decidualizado dos grupos tratados com CEM. Sendo assim, é possível que as CEMs, seja por atração pelo CXCL12 ou injetadas diretamente no tecido uterino, tenham tido um efeito favorecedor do desenvolvimento placentário, porém sem participação direta na composição da mesma. Dessa forma, pode ter ocorrido secreção de substâncias locais ou desencadeamento de processos moleculares não avaliados neste estudo, como moléculas envolvidas no processo de receptividade endometrial para a implantação embrionária.

It´s well known that women with endometriosis have their fertility compromised, however, the mechanisms by which this occurs are unclear; one of the possible factors involved is embryonic implantation, which seems to be impaired due to low endometrial receptivity. This characteristic may be related to the possible reduction of stem cell trafficking for the endometrial repair process due to the possible traffic of these reparative cells to the ectopic foci of the disease. In this context, the chemokine CXCL12 and its ligand CXCR4 create a chemical gradient that redirects the migration of non-hematopoietic stem cells to the administered site, in addition to this substance being involved in angiogenesis and tissue repair at the site. Also as a therapeutic alternative, multipotente mesenchymal stromal cells (MSCs) injected locally could help in this tissue repair. This project aims to evaluate the effect of administering CXCL12 and MSCs injected directly into the uterus on pregnancy rates and placental characteristics in subfertile mice with induced endometriosis compared to sham animals. For this, wild-type C57BL/6 mice were submitted to surgical endometriosis induction, with suturing of donor uterine fragments (four hemihorns) in the parietal peritoneum bilaterally. And in the sham group, also surgical, only single suture points without uterine tissue were performed. Four weeks later, these two groups were subdivided to receive one of three treatments: intrauterine injection of CXCL12 or MSC (from GFP+ donors), or placebo. Females from all groups (EndoCX, EndoMSC, EndoPl, ShamCX, ShamMSC and ShamPl) were allowed to mate for up to four weeks with fertile males one week after receiving treatment. After being identified as pregnant, these animals were submitted to cesarean section, close to term, to collect the placentas with adjacent uterine fragment and umbilical cord. In addition, a uterine fragment was collected from females that became pregnant and the complete uterine horn from females considered infertile. Reproductive clinical outcomes were obtained in the ShamPl, ShamCX and ShamMSC groups of 100.0% pregnancy. In the EndoPl group, only 50.0% of pregnancy was observed, with recovery of pregnancy rates in the endometriosis groups treated with CXCL12 and MSC, with pregnancy rates of 100% in both groups (p=0,0168). However, in the immunofluorescence analysis, MSCs were not identified in the placenta-decidualized endometrial complexes of the groups treated with MSCs. Therefore, it is possible that MSCs, whether attracted by CXCL12 or injected directly into the uterine tissue, had a favorable effect on placental development, but without direct participation in its composition. Thus, there may have been secretion of local substances or the triggering of molecular processes not evaluated in this study, such as molecules involved in the process of endometrial receptivity for embryonic implantation.