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Dissertação de Mestrado
DOI
Documento
Autor
Nome completo
Lorena Alves Teixeira
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Reis, Francisco José Cândido dos (Presidente)
Carrara, Helio Humberto Angotti
Ferraz, Victor Evangelista de Faria
Palmero, Edenir Inez
Título em português
Expressão de BRCA1 e BRCA2 por imuno-histoquímica e prognóstico no câncer de ovário: uma revisão sistemática e meta-análise
Palavras-chave em português
Anticorpo
Biomarcador
BRCA1
BRCA2
Carcinoma epitelial de ovário
Expressão proteica
IHQ
Imunoexpressão
Prognóstico
Recombinação homóloga
Sobrevida
Teste imunohistoquímico
Resumo em português
O câncer de ovário é a neoplasia maligna ginecológica de maior letalidade no mundo. As proteínas BRCA1 e BRCA2, frequentemente alteradas nos carcinomas epiteliais de ovário, apresentam-se como potenciais biomarcadores diagnósticos, preditivos de risco, de prognóstico e de resposta terapêutica, tais como quimioterapia à base de platina e terapia alvo como os inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP). Apesar de numerosos estudos independentes utilizando a técnica imuno-histoquímica (IHQ) para avaliar o nível de expressão dessas proteínas e a relação com a sobrevida das pacientes com câncer de ovário, os resultados permanecem controversos. O objetivo deste estudo foi sintetizar a evidência científica sobre a utilização da IHQ para a detecção das proteínas BRCA1 e BRCA2 no carcinoma epitelial de ovário e a relação com o prognóstico das pacientes. Este estudo seguiu as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Review and Meta-Analysis (PRISMA). Estudos analisando a expressão IHQ de BRCA1 e BRCA2 em pacientes com carcinoma epitelial de ovário invasivo foram identificados para a revisão sistemática por meio de buscas sistemáticas nos bancos de dados PubMed, Embase, Web of Science, Scopus até junho de 2019 e as listas de referências para estudos adicionais. Meta-análises de modelos de efeito fixo e aleatório foram realizadas para gerar dados combinados dos hazard ratio (HR) com os respectivos intervalos de confiança de 95% (IC95%) para sobrevida global (SG) e sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com o nível de expressão proteica. Avaliou-se a qualidade de cada estudo pelas escalas Newcastle-Ottawa Scale (NOS) e European Lung Cancer Working Party (ELCWP). Dos 44 estudos elegíveis para a revisão sistemática (4.735 pacientes), 50,0% dos tumores apresentaram imunoexpressão negativa de BRCA1 (41 estudos) e 61,0% de BRCA2 (dez estudos). Quatorze estudos relacionaram a expressão de BRCA1 com a sobrevida e foram incluídos para a meta-análise. No entanto, não houve a possibilidade de combinar os resultados da expressão de BRCA2. A perda de expressão de BRCA1 em 48,5% dos casos foi associada com a melhora da SG (HR=0,77; IC95%=0,60- 0,99; p=0,0415) e SLP (HR=0,75, IC95% 0,59-0,94). A alta heterogeneidade entre os estudos de SG (I 2 =72%, p<0,01) e moderada (I 2 =61%, p<0,01) de SLP foram observadas, desaparecendo após a categorização de acordo com o anticorpo MS110, ponto de corte de 10% e alta qualidade pelas escalas NOS e ELCWP (I 2 = 34%, p=0,15). As medidas metaanalíticas do subgrupo de pacientes dos estudos que utilizaram o anticorpo MS110 e cut-off de 10% mostraram diferença estatística entre os grupos com expressão negativa versus positiva de BRCA1 a favor do grupo com redução ou ausência de expressão por IHQ tanto para SG (HR=0,67; IC95%=0,55-0,82; p<0,0001) quanto para SLP (HR=0,81; IC95%=0,70-0,94; p=0,0062). Pacientes com expressão negativa de BRCA1 nas amostras tumorais parecem apresentar melhor prognóstico. No entanto, não há nenhum protocolo padronizado e validado universalmente disponível com aplicabilidade translacional para identificação de alterações nas proteínas BRCA1 e BRCA2 pelo método imuno-histoquímico. Estudos prospectivos, com maior tamanho amostral, planejados ainda são necessários para uma validação substancial desses achados. Estudo registrado no International Prospective Register of Systematic Reviews (PROSPERO), número CRD42017070405
Título em inglês
Expression of BRCA1 and BRCA2 by immunohistochemical and prognosis in ovarian cancer: a systematic review and meta-analysis
Palavras-chave em inglês
Antibody
Biomarker
BRCA1
BRCA2
Breast cancer susceptibility gene 1
Breast cancer susceptibility gene 2
Epithelial ovarian carcinoma
High-grade serous ovarian carcinoma
Homologous recombination
IHC
Immunohistochemistry
Prognostic Protein expression
Survival
Resumo em inglês
Epithelial ovarian cancer (EOC) is the leading cause of death from gynecologic malignancies in world. BRCA expression by immunohistochemistry (IHC) in EOC associated with the prognosis of these women shows discrepant results. The aim of this study was to assess all primary literature examining the relationship between BRCA1 or BRCA2 protein expression evaluated by IHC with the prognosis in EOC. Studies were systematically retrieved from the relevant databases (Embase, PubMed, Web of Science and Scopus) and the expiry date was June 2019. The main concepts for the search were ovarian neoplasms and IHC testing of BRCA1 and BRCA2. The present systematic review and meta-analysis were conducted in accordance with Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis (PRISMA) statement. Meta-analysis was performed using R 3.5.0 software. A total of 44 studies that complied with the inclusion criteria were included in this systematic review with 4,735 patients. Fourteen studies analyzed BRCA1 expression with overall survival (OS) or progression free survival (PFS) and comprised 2,071 cases that were included in this metaanalysis. The data of BRCA1 IHC expression and survival in each eligible study were recorded and analyzed as hazard ratio (HR) and 95% confidence intervals (95% CIs) to estimate the association between BRCA1 expression and survival in EOC. However, the results of BRCA2 expression were not possible to combine in the meta-analysis. Tumor tissues of 2,071 patients with EOC were analyzed IHC staining and the results were low BRCA1 expression in 48.5% cases. In addition, low expression of BRCA1 was statistically associated with improved OS (HR=0.64; 95% CI 0.53-0.76; p<0.001) and PFS (HR=0.75, 95%CI 0.59-0.94). High (I 2 =72%, p<0,01) and moderate (I 2 =61%, p<0,01) heterogeneity were noted among all the OS and PFS included studies, respectively. The studies that might cause heterogeneity were excluded using the funnel plot, and then the meta-analysis was performed again. The results were similar when we analyzed separately only cohorts classified as high quality by Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and European Lung Cancer Working Party (ELCWP) and according to the MS110 antibody and cut-off 10% for OS and PFS, both with low heterogeneity. Patients with low BRCA1 expression have a better prognosis, however, well-design, prospective, large sample size are still needed to a substantial validation of these findings. Registration number: This systematic review and meta-analysis protocol has been registered in the PROSPERO (No. CRD42017070405)
 
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Data de Publicação
2019-11-12
 
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