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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2010.tde-03082023-153838
Document
Author
Full name
Cláudia de Oliveira Baraldi
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2010
Supervisor
Committee
Cavalli, Ricardo de Carvalho (President)
Francisco, Rossana Pulcineli Vieira
Lanchote, Vera Lucia
Moisés, Elaine Christine Dantas
Reis, Rosana Maria dos
Title in Portuguese
Avaliação comparativa da farmacocinética da metformina em gestantes com síndrome dos ovários policísticos e com diabetes mellitus tipo 2
Keywords in Portuguese
Diabetes mellitus tipo 2
Farmacocinética
Gestação
Metformina
Síndrome dos ovários policísticos
Abstract in Portuguese
Introdução: Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é a endocrinopatia ginecológica mais freqüente no menacne, com prevalência variando entre 3 e 17%, caracterizada por hiperandrogenismo, irregularidade menstrual e ovários policísticos. Diabetes mellitus (DM) é uma síndrome de etiologia múltipla, decorrente da falta de insulina e/ou da incapacidade da insulina de exercer adequadamente seus efeitos. Caracteriza-se por hiperglicemia crônica, freqüentemente acompanhada de dislipidemia, hipertensão arterial e disfunção endotelial. A metformina pertence ao grupo das biguanidas, uma classe de drogas antidiabéticas orais. Tem sido utilizada com freqüência no tratamento de pacientes com SOP ou com diabetes mellitus tipo 2, com o objetivo de diminuir a resistência insulínica. Em pacientes com DM, promove melhora da hiperglicemia crônica e as complicações decorrentes da mesma. Sua utilização nesses grupos de pacientes durante toda a gestação por gestantes com SOP e com diabetes mellitus tipo 2, reduz significativamente o número de abortos espontâneos de primeiro trimestre, a taxa de ocorrência de diabetes gestacional e de síndromes hipertensivas. Objetivos: comparar a farmacocinética da metformina em gestantes com SOP versus pacientes com diabetes mellitus tipo 2. Pacientes e Métodos: foram avaliadas oito gestantes com SOP e nove gestantes com diabetes mellitus tipo 2, em uso de metformina 850 mg via oral de 12/12 horas e mesmas foram submetidas à avaliação da concentração plasmática da metformina por um período de 12 horas no terceiro trimestre da gestação. Foram coletadas amostras sangüíneas maternas nos tempos 0; 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12 horas para determinação das concentrações de metformina por cromatografia. Determinadas as concentrações, foram traçadas as curvas de concentração em função do tempo e análise farmacocinética monocompartimental, determinando-se t½, tmax, Cmax, AUC0-12, Cmédia, Flutuação, Cl/f e Vd/f. Os resultados farmacocinéticos dos grupos estudados foram apresentados em mediana e percentis 25 e 75 e comparados utilizando-se o teste estatístico de Mann-Whitney considerando-se nível de significância p < 0,05. Resultados: As medianas dos parâmetros farmacocinéticos encontrados para pacientes com SOP versus DM2 foram respectivamente: t½ de 3,75 h versus 4,00 h, tmax de 2,00 h versus 3,00 h, Cmax de 1,42 µg/mL versus 1,21 µg/mL, Cmédia de 0,53 µg/mL versus 0,56 µg/mL, AUC0-12 de 6,42 µg.h/mL versus 6,73 µg.h/mL, Cl/f de 105,39 L/h versus 98,38 L/h, Vd/f de 550,51 L versus 490,98 L, flutuação de 179,56 % versus 181,73%. Conclusões: O estudo demonstrou diminuição da Cmax, aumento do volume de distribuição e do clearence aparente da metformina em ambos os grupos em relação a dados da literatura paras as pacientes não gestantes, provavelmente em função do aumento do volume plasmático e aumento da excreção renal em função da gestação. Estes dados nos levam a alertar para possibilidade de aumento de dose durante a gestação. Os parâmetros farmacocinéticos estudados não apresentaram diferenças entre os grupos (SOP versus DM2), indicando que o diabetes mellitus tipo 2, em uso de insulina na gestação, não influenciou na farmacocinética da metformina administrada na dose de 850 mg via oral de 12 em 12 horas.
Title in English
Comparison of pharmacokinetics of metformin in women with polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes mellitus
Keywords in English
Diabetes mellitus type 2
Metformin
Pharmacokinetics
Polycystic ovary syndrome
Pregnancy
Abstract in English
Background: Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is the most common gynecologic endocrinopathy in menacne, with prevalence ranging from 3 to 17%. Metformin belongs to the biguanide, a class of oral antidiabetic drugs and has been frequently used in treating PCOS patients with obtaining relevant benefits. Diabetes mellitus (DM) is a syndrome of multiple etiologies, resulting from lack of insulin and / or the inability of insulin to properly exercise its effects. It is characterized by chronic hyperglycemia, often accompanied by dyslipidemia, hypertension and endothelial dysfunction. Metformin is indicated for treatment of type 2 Diabetes Mellitus, decreasing insulin resistance and improving chronic hyperglycemia and complications thereof. The use of metformin throughout pregnancy for women with PCOS and Type 2 Diabetes Mellitus, significantly reduces the number of miscarriages in the first quarter, the rate of occurrence of gestational diabetes and hypertensive disorders. Objectives: To compare the pharmacokinetics of metformin in women with Polycystic Ovary Syndrome vs. Patients with type 2 diabetes mellitus. Patients and Methods: We evaluated eight women with PCOS and nine women with type 2 diabetes, taking metformin 850mg orally 12/12horas of which were evaluated for plasma concentrations for a period of eight hours in the third trimester of pregnancy. Maternal blood samples were collected at 0; 0.5; 1; 1.5; 2; 2.5; 3; 4; 5; 6; 7; 8; 9; 10; 11; 12 hours for determining concentrations of metformin by chromatography. The concentrations were plotted the curves of concentration versus time and pharmacokinetic analysis monocompartiment model, determining t½, tmax, Cmax, AUC0-12, Cmed, Fluctuation, Cl / f and Vd / f. Pharmacokinetic results of both groups expressed as median and 25th and 75th percentiles were compared using statistical test, Mann-Whitney considering the level of significance p <0.05. Results: The pharmacokinetic parameters found for PCOS patients versus Type 2 DM were: Median t½ were 3.75 h vs. 4.00 h and tmax were 2.00 h vs. 3.00 h. The median Cmax were 1.42 g / mL versus 1.21 g / mL and Cmed of 0.53 g / mL versus 0.56 g / mL. The median AUC0-12 were 6.42 µg.h / mL versus 6.73 µg.h / mL, Cl / F were 105.39 L / h versus 98.38 L / h, Vd / f were 550.51L L versus 490.98L and the fluctuation of 181.73% versus 179.56%. Conclusions: The study showed decrease in Cmax of metformin, increased volume of distribution and apparent clearance in both groups compared to non pregnant women, probably due to the increase in plasma volume and increased excretion of renal function in pregnancy. These data lead us to warn of the possibility of increased dose during pregnancy. Pharmacokinetic studies showed no statistically significant difference between groups (PCOS vs. DM2), indicating that type 2 diabetes mellitus using insulin during pregnancy influences the pharmacokinetics of metformin administered at a dose of 850mg orally 12 to 12 hours.
 
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Publishing Date
2023-08-03
 
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