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Tese de Doutorado
DOI
10.11606/T.17.2017.tde-20072016-142344
Documento
Autor
Nome completo
Mariana Teresa Alves Sarti de Paula
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2015
Orientador
Banca examinadora
Martinelli Junior, Carlos Eduardo (Presidente)
Brito, Vinicius Nahime de
Montenegro, Ana Paula Dias Rangel
Moreira, Ayrton Custodio
Silva, Ana Carolina Japur de Sá Rosa e
Título em português
Estudo da expressão do IGF1R mRNA em meninas com puberdade precoce central antes e durante o tratamento com análogos do GnRH
Palavras-chave em português
Crescimento
IGF-I
IGFBP
Puberdade precoce
Receptor
Resumo em português
INTRODUÇÃO Na puberdade, tanto fisiológica quanto precoce, um dos eventos marcantes é o estirão de crescimento. Análogos do GnRH tem sido utilizado como tratamento da puberdade precoce central (PPC) tendo como consequência o bloqueio do eixo gonadal e diminuição da velocidade de crescimento, porém mantém níveis séricos elevados de IGF-I e IGFBP-3. Não existem relatos sobre a expressão do IGF1R durante a puberdade. Considerando-se que este poderia ser um ponto de regulação da velocidade de crescimento, o presente estudo propõe avaliar a expressão do IGF1R em meninas com PPC antes e durante o tratamento. MÉTODOS: Avaliamos meninas com PPC que foram divididas em dois grupos: Grupo A foi constituído por 16 meninas avaliadas antes do início do tratamento com idade média de 8,0+-0,7anos e o Grupo B constituído por 16 pacientes em uso regular do análogo do GnRH com idade média de 9,4+-0,8 anos. O grupo controle foi composto por 18 crianças saudáveis, pré-púberes com idade média 7,1+-1,3 anos. RESULTADOS: A expressão do mRNA do gene do IGF1R foi maior no grupo B quando comparado ao grupo A (p= 0,04) e ao grupo controle (p=0,004). Não foi observado diferença estatística entre o Grupo A e o grupo controle (p=0,17). Os níveis séricos de IGF-I e IGFBP3 assim como a relação molar IGF-I/IGFBP3 foram significativamente maiores no grupo A em relação ao grupo controle. (p<0,0001). Não encontramos diferença nas concentrações de IGF-I, IGFBP3 ou na relação molar entre os grupos A e B. O grupo controle apresentou níveis mais elevados de IGFBP1 quando comparado com os grupos A e B (p<0,001). Ao compararmos somente os grupos A e B, o grupo B apresentou número estatisticamente maior de valores indetectáveis de IGFBP1 quando comparado com o grupo A (p=0,01) mostrando uma tendência a valores menores no grupo B. A dosagem de insulina foi significativamente menor no grupo controle quando comparado ao grupo A (p<0,001) e não apresentou diferença entre os grupos A e B. Ao analisarmos os 3 grupos (controle, A e B) não encontramos a correlação negativa entre insulina e IGFBP-1. Essa correlação aparece quando avaliamos somente o grupo controle e o grupo A (r= - 0,5; p=0,007) e desaparece quando acrescentamos o grupo B na análise. CONCLUSÃO: As variações nas concentrações séricas de IGF-I, IGFBP-3, IGFBP-1 e insulina não explicam a desaceleração da velocidade de crescimento durante o tratamento de meninas com puberdade precoce central com análogos do GnRH. O aumento da expressão do IGF1R parece refletir uma redução da sinalização intracelular do IGF1R com consequente diminuição da bioatividade do IGF-I em um mecanismo de feedback de alça ultra curta. O aumento da secreção do hormônio de crescimento devido a redução do feedback negativo na hipófise, explica as concentrações encontradas de IGF-I, IGFBP3 e IGFBP1.Estudos outros serão necessários para confirmar esta hipótese, avaliando diferentes pontos de sinalização na cascata pós-receptor
Título em inglês
Expression of IGF1R mRNA study in girls with central early puberty before and during treatment with the GnRH
Palavras-chave em inglês
Early puberty
Growth
IGF-I
IGFBP
Receptor
Resumo em inglês
BACKGROUND: Growth spurt is a major event in central precocious puberty (CPP). GnRH analogues (GnRHa) treatment inhibit gonadal axis and decrease height velocity. However, serum IGF-I and IGFBP-3 remain high as before treatment. No reports regarding IGF type 1 receptor (IGF1R) in CPP is available. Considering that this could be a point of regulation of height velocity, the present study aims to study IGF1R mRNA expression in girls with CPP before and during GnRHa treatment. MÉTHODS: Sixteen girls with CPP (8.0±0.7yr) were evaluated before treatment (Group A) and sixteen (9.4±0.8yr) in use of GnRHa (Group B). Age-matched pre pubertal children were studied as controls (n=18). Fasting blood sample were collect for IGF1R mRNA expression analysis in peripheral lymphocytes (RT-PCR) and serum IGF-I, IGFBP-3, IGFBP-1 and insulin determination. RESULTS: The expression of IGF1R mRNA was higher in Group B than in Group A (p=0.04) and Controls (p=0.004). No difference was observed between Groups A and Controls. IGF-I, IGFBP-3 and IGF-I/IGFBP3 molar ratio were similar in Group A and B but higher than in Controls (p<0.0001). IGFBP-1 was higher (p<0.0001) in Controls than in Groups A and B. When we compare only Groups A and B, group B showed more IGFBP1 undetectable values than group A (p = 0.01) showing a tendency to lower values in group B. Insulin levels were lower in Controls than in Group A (p<0.001), but no difference were observed between Groups B and A. Negative correlation was found between insulin and IGFBP-1 when controls and Group A were put together (r= -0.5; p=0.007). This correlation disappear if Group B is included in the analysis. CONCLUSION: Serum concentrations of IGF-I, IGFBP-3, IGFBP-1 and insulin do not explain the decrease in height velocity during CPP treatment with GnRH analogue. The increase in IGF1R mRNA expression suggest impairment of IGF-I signaling and compensatory up regulation of the IGF1R. Increased GH concentrations due to reduction of IGF-I feedback could explain the IGF-I, IGFBP-3 and IGFBP-1 findings. Other studies are necessary to confirm this hypothesis by studying different signaling points in post-receptor cascade
 
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Data de Publicação
2017-04-07
 
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