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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-04102021-142855
Document
Auteur
Nom complet
Cecília Fernandes Lorea
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2021
Directeur
Jury
Scrideli, Carlos Alberto (Président)
Elias, Lucila Leico Kagohara
Liberatore Junior, Raphael Del Roio
Pianovski, Mara Albonei Dudeque
Titre en portugais
Avaliação dos miR-214-3p, miR-150-5p, miR-142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p em tumores adrenocorticais da infância: correlação com achados clínicos e biológicos
Mots-clés en portugais
Adrenal
Carcinoma suprarrenal
Crianças
microRNA
miR-150-5p
Tumor adrenocortical
Resumé en portugais
Tumores adrenocorticais (TAC) em crianças são neoplasias raras, frequentemente associadas a mutações do TP53, que em estadios avançados são comumente fatais. A cirurgia ainda é o padrão ouro para tratamento. A classificação e predição de prognóstico dos TACs pediátricos ainda são um desafio. O papel dos microRNAs (miRNA) no desenvolvimento e progressão do câncer tem sido cada vez mais estudado. O objetivo do presente estudo foi analisar e correlacionar a expressão dos miRNAs miR-214-3p, miR-150-5p, miR-142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p com características clínicas e biológicas em TACs pediátricos. A expressão dos miRNAs foi analisada em 68 neoplasias adrenais e 10 amostras de tecido adrenal não neoplásico provenientes de crianças com idade inferior a 18 anos. Testes de Mann-Whitney e modelo de regressão de Cox foram usados para estimar a correlação entre os microRNAs e as variáveis clínicas e biológicas. As curvas de Kaplan Meir e teste de log rank foram usados para estimar a sobrevida geral em 5 anos. Valores de expressão maiores que a mediana dos tecidos não neoplásicos foram considerados hiperexpressos. Valores de p<0,05 foram considerados como resultados significativos. Nas amostras tumorais encontramos hipoexpressão do miR-214-3p e miR-139-3p e hiperexpressão do miR-34a-5p, miR-708-5p e miR-142-5p quando comparadas com tecido não neoplásico. O miR-214-3p teve menor expressão em tumores maiores (> 200cm3, >100g e > 200g) em relação aos menores. Tumores com volume maior de 200cm3 também apresentaram uma menor expressão de miR-34a-5p e miR-708-5p. Em tumores com peso maior que 200g em comparação com os menores, os miR-150-5p, miR-142- 5p e miR-708-5p foram hipoexpressos. Ao analisarmos o perfil dos miRNAs em relação a classificação histopatológica de Weiss observamos uma maior expressão do miR-139-3p nos TAC classificados como malignos. Uma expressão maior do miR-150-5p foi observada nos pacientes mais jovens (< 3 anos ou < 4 anos) e naqueles que não foram a óbito em decorrência da doença. A sobrevida global (SG) para os pacientes cujos tumores tiveram expressão do miR-150-5p acima da mediana dos controles foi maior do que para o grupo com expressão abaixo da mediana (92,9% vs 68,7%, p= 0,028). Ao excluirmos os pacientes classificados pelo IPACTR2 e Sandrini modificado como estadiamento 1 encontramos uma diferença ainda maior em SG (81,3% vs 30%, p=0,015 e 80% vs 36,4%, p= 0,042, respectivamente) e sobrevida livre de eventos (75% vs 20%, p=0,009 e 73,3% vs 27,3%, p=0,032, respectivamente). Para avaliarmos o efeito do miR-150-5p em genes comumente associados a tumores adrenais silenciamos esse miRNA na linhagem adrenal H295A e observamos uma menor expressão do NOTCH1, NOTCH2 e CTNNB1, e concomitante maior expressão de DKK3 quando comparado com as células controle não silenciadas. Os resultados encontrados sugerem um papel importante dos miRNAs em TACs de crianças, especialmente o miR-150-5p que demonstrou potencial em auxiliar na definição dos casos de melhor e pior prognóstico.
Titre en anglais
Evaluation of miR-214-3p, miR-150-5p, miR-142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p in pediatric adrenocortical tumors
Mots-clés en anglais
Adrenal
Adrenocortical carcinoma
Adrenocortical tumor
Children
microRNA
miR-150-5p
Resumé en anglais
Pediatric adrenocortical tumors (ACT) are rare tumors, frequently associated with TP53 mutations. In advanced stages pediatric ACT have high mortality rates. Surgery is still the gold standard treatment. Pediatric ACTs classification and prognosis represent a challenge. MicroRNA have been studied in regard to cancer development and progression. This study aimed to analyze the miRNA expression in pediatric ACT. MiR-214-3p, miR-150-5p, miR- 142-5p, miR-708-5p, miR-34a-5p e miR-139-3p were analyzed in 68 samples of ACT and 10 sample non-neoplastic of adrenal tissue from children under the age of 18. Mann-Whitney and Cox regression were used to estimate the correlation between microRNAs and the clinical and biological variables. The Kaplan Meier curves, and log rank test were used to estimate 5-year overall survival (OS). Expression values over de median of non-neoplastic tissues were considered hyperexpressed. P-values less than 0.05 were considered statistically significant. In ACT samples we found miR-214-3p and miR-139-3p downregulated and miR-34a-5p, miR- 708-5p e miR-142-5p upregulated when compared with non-neoplastic adrenal tissue. In larger tumors (> 200cm3, > 100g or >200g) miR-214-3p had lower expression in comparison to smaller tumors. In ACT with larger volumes >200 cm3 miR-34a-5p and miR-708-5p were also downregulated. When tumors weighted more than 200g we detected a significant lower expression of miR-150-5p, miR-142-5p and miR-708-5p. For Weiss histopathologic classification we observed an upregulation of miR-139-3p in malignant tumors (Weiss>3). A higher expression of miR-150-5p was observed in young patients (<3 years or < 4 years) and in patients that had better prognosis. Patients with overexpressed miR-150-5p had better OS (92.9% vs 68.7%, p=0.028). Excluding patients classified as stage 1 of IPACTR2 or modified Sandrini classifications a more significant difference in OS (81.3% vs 30%, p=0.015 e 80% vs 36.4%, p= 0,042, respectively) and EFS (75% vs 20%, p=0.009 e 73.3% vs 27.3%, p=0.032, respectively) was found. To evaluate miR-150-5p effect in commonly ACT related genes we proceed the knockdown of miR-150-5p in human adrenal NCI-H295A cells. After the knockdown we observed down regulation in NOTCH1, NOTCH2 and CTNNB1 expression and upregulation in DKK3 expression. Our results suggests that miRNAs are important in ACT, specially miR-150-5p that showed a potential in defining patients with better prognosis.
 
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Date de Publication
2021-11-22
 
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