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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-04102021-142433
Documento
Autor
Nome completo
Guilherme Manso de Lima
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2021
Orientador
Banca examinadora
Martinelli Junior, Carlos Eduardo (Presidente)
Bettiol, Heloisa
Castro, Luiz Cláudio Gonçalves de
Oliveira, Manuel Herminio de Aguiar
Título em português
Impacto na expressão de IGF1R e RANKL e níveis séricos de IGF-1 e IGFBP-3 do tratamento de ácido zoledrônico comparado com pamidronato em crianças com Osteogênese Imperfeita
Palavras-chave em português
Adolescentes
Crianças
IGF-1
IGF1R
IGFBP-3
Marcadores ósseos
Osteogênese imperfeita
RANKL
Resumo em português
A osteogênese imperfeita (OI) é uma doença genética caracterizada por alterações no colágeno do tipo I, que determinam um espectro amplo de alterações clínicas. Embora não haja tratamento específico, os medicamentos da classe bisfosfonatos são utilizados com o objetivo da melhora na qualidade óssea com redução dos eventos de fraturas e ganho na qualidade de vida. No Brasil, os protocolos atuais utilizam o pamidronato, bisfosfonato de segunda geração. O uso do ácido zoledrônico, bisfosfonato de terceira geração, apresenta segurança e efeitos similares, com a vantagem de reduzir o tempo de permanência hospitalar. O ligante do RANK (RANKL) é o principal atuante na diferenciação dos osteoclastos da qual também participa o IGF-1 mediante interação com seu receptor específico tipo 1 (IGF1R). Entretanto, não existem estudos comparando o tratamento com bisfosfonatos no que diz respeito a seu impacto sobre o sistema IGF, o ligante do RANK e fatores determinantes do crescimento. Esse trabalho objetivou avaliar as expressões de RNAm de IGF1R e RANKL, e as concentrações séricas de IGF-1 e IGFBP-3 e marcadores ósseos, em pacientes com OI em uso de bisfosfonatos e comparar esses parâmetros em grupos de pacientes em uso de pamidronato com aqueles em uso de ácido zoledrônico. Foram estudados 21 pacientes com diagnóstico de OI em modelos transversal e longitudinal. As variáveis foram comparadas entre as formas leves e moderadas-graves da OI. Os participantes foram randomizados em dois grupos: grupo A em uso de pamidronato e o grupo B que houve a troca do pamidronato por ácido zoledrônico. Esses foram acompanhados de forma longitudinal para avaliar influência do pamidronato e do ácido zoledrônico em um e dois ciclos das medicações. No estudo transversal, em que todos os participantes estavam em uso de pamidronato, foi encontrado, sem diferença estatística, menor expressão de IGF1R e menores níveis de IGF-1, IGFBP-3 e osteocalcina e maior expressão de RANKL, na OI tipo III. Quando os indivíduos foram agrupados de acordo com a gravidade, a altura, as concentrações de fosfatase alcalina sérica e a densidade mineral óssea foram maiores no grupo com a forma leve. Embora não tenha encontrado diferença estatística, a expressão de RNAm de RANKL foi menor e a de IGF1R foi maior no grupo com forma leve da doença. Quando avaliados a influência de um ciclo de medicações diferentes, não houve diferenças significantes das variações das médias das variáveis entre os grupos de tratamento, embora ocorreu aumento da expressão de RNAm de IGF1R e RANKL mais evidente no grupo B. Na avaliação de dois ciclos das medicações houve diferença significativa das variações das médias das variáveis na análise de IGF1R, com aumento da expressão no grupo B e queda no grupo A. Em conclusão, os dados sugerem que ocorre aumento da expressão do IGF1R após dois ciclos do tratamento com ácido zoledrônico em crianças previamente tratadas com pamidronato. Ao passo que as expressões de RANKL, concentrações séricas de IGF-1 ou IGFBP-3 são normais e semelhantes tanto nos indivíduos em uso de pamidronato quanto nos em uso de ácido zoledrônico.
Título em inglês
Impact on the expression of IGF1R and RANKL and serum levels of IGF-1 and IGFBP-3 from the treatment of zoledronic acid compared to pamidronate in children with Osteogenesis Imperfecta
Palavras-chave em inglês
Bone markers
Children
IGF-1
IGF1R
IGFBP-3
Osteogenesis imperfecta
RANKL
Teenagers
Resumo em inglês
Osteogenesis imperfecta (OI) is a genetic disease characterized by changes in type I collagen, which determine a broad spectrum of clinical changes. Although there is no specific treatment, bisphosphonate drugs are used to improve bone quality by reducing fracture events and improving quality of life. In Brazil, current protocols use pamidronate, second generation bisphosphonate. The use of zoledronic acid, third generation bisphosphonate, has safety and similar effects, with the advantage of reducing the hospitalization time. The RANK ligand (RANKL) is the main agent in the differentiation of osteoclasts in which IGF-1 also participates through interaction with its specific type 1 receptor (IGF1R). However, there are no studies comparing bisphosphonate treatment concerning their impact on the IGF system, the RANK ligand and growth-determining factors. This work aimed to evaluate the IGF1R and RANKL mRNA expressions, the serum concentrations of IGF-1 and IGFBP-3 and bone markers, in patients with OI using bisphosphonates and to compare these parameters in groups of patients using pamidronate with those in use of zoledronic acid. Twenty-one patients diagnosed with OI were studied in cross-sectional and longitudinal models. The variables were compared between mild and moderate-severe forms of OI. The participants were randomized into two groups: group A using pamidronate and group B that pamidronate was replaced by zoledronic acid. These were followed up longitudinally to assess the influence of pamidronate and zoledronic acid in one and two cycles of medications. In the cross-sectional study, in which all participants were using pamidronate, without statistical difference, less expression of IGF1R and lower levels of IGF-1, IGFBP-3 and osteocalcin were found and greater expression of RANKL, in OI type III. When individuals were grouped according to severity, height, serum alkaline phosphatase concentrations and bone mineral density were higher values in the group with the mild form. Although there was no statistical difference, the expression of RANKL mRNA was lower and that of IGF1R was higher in the group with mild form of the disease. When assessing the influence of different medication cycle, there were no significant differences in the variations of the means of the variables between the treatment groups, although there was an increase in the expression of IGF1R and RANKL mRNA in group B. In the assessment of two medications cycles, there was a significant difference in the variations of the means of the variables in the IGF1R analysis, with an increase in expression in group B and a decrease in group A. In conclusion, the data suggest that there is an increase in the expression of IGF1R after two cycles of treatment with zoledronic acid in children previously treated with pamidronate. Whereas the expressions of RANKL, serum concentrations of IGF-1 or IGFBP-3 are normal and similar both in individuals using pamidronate and in those using zoledronic acid.
 
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Data de Publicação
2021-11-22
 
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