O câncer gástrico tem, no mundo, a quinta maior incidência e a terceira maior mortalidade dentre as neoplasias malignas. O objetivo deste trabalho foi avaliar a expressão das proteínas RAD51, ATR, ATM, BRCA1, BRCA2, γH2AX, CHK2 e p53 em adenocarcinomas gástricos e sua correlação com características clinicopatológicas. Essas proteínas participam diretamente ou têm relação com o mecanismo de reparo das quebras duplas do DNA por recombinação homóloga, e alterações da sua expressão já foram demonstradas em vários tumores. Trata-se de estudo retrospectivo baseado na análise imuno-histoquímica de microarranjos teciduais com amostras de neoplasia e de mucosa gástrica não neoplásica de 121 casos de adenocarcinoma gástrico, obtidas de blocos de parafina arquivados no Serviço de Patologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, oriundos de peças cirúrgicas de gastrectomia realizadas entre 2008 e 2017. A positividade para RAD51 nuclear nos tumores correlacionou-se com maior sobrevida global (hazard ratio = 0,576; p = 0,048) e sobrevida livre de doença (HR = 0,531, p = 0,022) na análise univariada da população total. A correlação com a sobrevida global foi também estatisticamente significativa no grupo de pacientes com tratamento exclusivamente cirúrgico, mas não naqueles submetidos a terapia adjuvante ou neoadjuvante. Adicionalmente, o tratamento adjuvante mostrou associação com aumento da sobrevida global dentre os pacientes com tumor negativo para RAD51 nuclear, mas não no grupo positivo para o marcador. A positividade do tumor para RAD51 nuclear também se correlacionou com menor frequência de invasão vascular (76,3% contra 95,5%, p = 0,044) e de metástase em linfonodos regionais (61,9% contra 95,5%, p = 0,002) e a menor tamanho tumoral (5,61 cm contra 7,33 cm, p = 0,015). Foi mais frequente após terapia neoadjuvante (93,75% contra 77,01% de casos positivos para RAD51 nuclear, p = 0,037). A negatividade para ATR nuclear na neoplasia correlacionou-se com maior tamanho tumoral (6,63 cm contra 4,94 cm, p = 0,002) e com maior grau histológico - maior proporção de tumores moderadamente diferenciados e menor proporção de bem diferenciados (p = 0,013). A positividade para ATM no tumor foi associada a maior sobrevida livre de doença, na análise multivariada (HR = 0,358, p = 0,02). A positividade para BRCA2 nuclear no tumor correlacionou-se com menor sobrevida global na análise multivariada (HR = 1,764, p = 0,021) e com tipo histológico difuso (p = 0,031); além disso, sua alta expressão associou-se à invasão vascular (p = 0,033). No tipo histológico intestinal, contudo, os tumores positivos para BRCA2 nuclear mostraram-se mais bem diferenciados (p = 0,003). As correlações mais fortes observadas entre os vários resultados imuno-histoquímicos nas amostras tumorais foram entre ATM e BRCA1 nuclear (r = 0,428, p < 0,001), entre γH2AX e p53 (r = 0,407, p < 0,001), entre γH2AX e ATR nuclear (r = 0,552, p < 0,001), e entre γH2AX e RAD51 nuclear (r = 0,491, p < 0,001). Concluímos que a ausência de expressão de RAD51 nuclear, ATR nuclear ou ATM ou a expressão de BRCA2 nuclear parecem favorecer a progressão tumoral do adenocarcinoma gástrico. Por outro lado, a presença de RAD51 nuclear aparentemente promove quimiorradiorresistência.

Gastric cancer has the fifth highest incidence and the third highest mortality among malignant neoplasms worldwide. The objective of this work was to evaluate the expression of RAD51, ATR, ATM, BRCA1, BRCA2, γH2AX, CHK2 and p53 proteins in gastric adenocarcinomas and its correlation with clinicopathological characteristics. These proteins participate directly or are related to the homologous recombination mechanism of DNA double-strand break repair, and changes in their expression have already been demonstrated in several tumors. This is a retrospective study based on immunohistochemical analysis of tissue microarrays with neoplastic and non-neoplastic gastric mucosa samples of 121 cases of gastric adenocarcinoma, obtained from paraffin blocks filed at the Pathology Service of the University Hospital of Ribeirão Preto Medical School, of surgical specimens from gastrectomies performed between 2008 and 2017. Positivity for nuclear RAD51 in tumors correlated with greater overall survival (hazard ratio = 0.576; p = 0.048) and disease-free survival (HR = 0.531, p = 0.022) in the univariate analysis of the total population. The correlation with overall survival was also statistically significant in the group of patients undergoing surgical treatment exclusively, but not in those with adjuvant or neoadjuvant therapy. In addition, adjuvant treatment associated with increased overall survival among patients with nuclear RAD51 negative tumor, but not in the positive group. Tumor positivity for nuclear RAD51 was also correlated with a lower frequency of vascular invasion (76.3% versus 95.5%, p = 0.044) and metastasis to regional lymph nodes (61.9% versus 95.5%, p = 0.002) and with smaller tumor size (5.61 cm versus 7.33 cm, p = 0.015). It was more frequent after neoadjuvant therapy (93.75% versus 77.01% of nuclear RAD51 positive cases, p = 0.037). Negativity for nuclear ATR in neoplasia correlated with a larger tumor size (6.63 cm versus 4.94 cm, p = 0.002) and with a higher histological grade - higher proportion of moderately differentiated tumors and lower proportion of well-differentiated ones (p = 0.013). Positivity for ATM in the tumor was associated with longer disease-free survival in the multivariate analysis (HR = 0.358, p = 0.02). Positivity for nuclear BRCA2 in the tumor correlated with lower overall survival in multivariate analysis (HR = 1.764, p = 0.021) and with diffuse histological type (p = 0.031); in addition, its high expression was associated with vascular invasion (p = 0.033). In the intestinal histological type, however, the positive tumors for nuclear BRCA2 were better differentiated (p = 0.003). The strongest correlations observed between the various immunohistochemical results in the tumor samples were between ATM and nuclear BRCA1 (r = 0.428, p < 0.001), between γH2AX and p53 (r = 0.407, p < 0.001), between γH2AX and nuclear ATR (r = 0.552, p < 0.001), and between γH2AX and nuclear RAD51 (r = 0.491, p < 0.001). We conclude that the absence of expression of nuclear RAD51, nuclear ATR or ATM or the expression of nuclear BRCA2 seems to favor tumor progression of gastric adenocarcinoma. On the other hand, the presence of nuclear RAD51 apparently promotes chemoradiorresistance.