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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2022.tde-20062022-144931
Document
Auteur
Nom complet
Gustavo Borges Laurindo de Azevedo
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2021
Directeur
Jury
Defino, Helton Luiz Aparecido (Président)
Daher, Murilo Tavares
Rodrigues, Luciano Miller Reis
Salim, Rodrigo
Titre en portugais
Associação do polimorfismo rs12916536 do gene FBN1 e a suscetibilidade à escoliose idiopática do adolescente
Mots-clés en portugais
Escoliose idiopática do adolescente
Fibrilina-1
Polimorfismo genético
Resumé en portugais
A escoliose idiopática afeta aproximadamente 4% da população e é a causa mais comum de desvios da coluna. Fatores intrínsecos e extrínsecos podem estar associados com o desenvolvimento da escoliose idiopática do adolescente (EIA), incluindo alterações genéticas. Dentre os genes candidatos associados ao desenvolvimento da EIA destaca-se o que codifica a fibrilina-1 (FBN1), uma glicoproteína da matriz extracelular, essencial para a organização das microfibrilas extracelulares em células do músculo esquelético e fibroblastos dérmicos, responsáveis por distúrbios do tecido conjuntivo, como a escoliose. Variantes raras e polimorfismos no gene FBN1 já foram associados com a EIA em populações chinesas e norte americanas. Até então não existiam dados da população brasileira. Assim, este estudo teve como objetivo avaliar o papel potencial do polimorfismo FBN1 rs12916536 no desenvolvimento e gravidade da EIA, além de correlacionar a variação do ângulo de Cobb em relação às características demográficas dos pacientes. Foi realizado um estudo analítico do tipo caso controle, aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa institucional. Amostras de DNA de 563 voluntários (185 casos com EIA e 378 controles) foram analisadas usando um ensaio de discriminação alélica TaqMan validado. Um modelo de regressão logística multivariada avaliou a associação entre o polimorfismo FBN1 rs12916536 e EIA, utilizando razões de chance (OR) ajustados com seus respectivos intervalos de confiança (IC) de 95%. Uma análise de regressão linear avaliou a variação do ângulo de Cobb de acordo com a idade e o índice de massa corporal (IMC). No grupo de pacientes com EIA houve predomínio do sexo feminino (12:1), baixo IMC ou normal (90%), 58% apresentavam ângulo de Cobb maior que 45º e 74% eram esqueleticamente maduros (Risser IV-V). A idade foi um fator de risco (4 vezes) para a progressão da curva (0,72° por ano). A frequência alélica do polimorfismo FBN1 rs12916536 A foi de 40% nos controles e 31% nos casos de EIA, sendo estatisticamente diferente entre os dois grupos (P=0,004). Os genótipos FBN1 rs12916536 GA+AA foram associados a um menor risco de suscetibilidade a EIA (OR=0,58; IC95%=0,35-0,98), após ajuste pela idade, sexo e IMC. No entanto, não foram detectadas diferenças significativas na distribuição do polimorfismo com a gravidade da doença (Cobb <45º ou ≥45º). Como conclusão, a idade foi um fator de risco para progressão da curva escoliótica e o polimorfismo FBN1 rs12916536 foi um fator de proteção para suscetibilidade a EIA.
Titre en anglais
Association of the rs12916536 polymorphism of the FBN1 gene and the susceptibility of adolescent idiopathic scoliosis
Mots-clés en anglais
Adolescent idiopathic scoliosis
Fibrillin-1
Genetic polymorphism
Resumé en anglais
Adolescent idiopathic scoliosis affects around 4% of the population and is the main cause of spine deformity. Intrinsec and extrinsic factors are associated with AIS including genetic variants. Among the several candidate genes for AIS, FBN1, which encodes fibrillin 1 protein, stands out for its role in extracellular matrix and microfibrils structure in cells of the musculoskeletal system and dermal fibroblasts. Rare variants and polymorphisms of FBN1 gene have been associated with AIS development in Chinese and north American population. So far, no this relationship has not been studied in Brazilian population. Thus, this study aimed to evaluate the potential role of the FBN1 rs12916536 polymorphism in AIS development or severity and the variation in Cobb angle in relation to patient's characteristics. DNA from 563 subjects (185 AIS patients and 378 controls) were genotyped using a validated TaqMan allelic discrimination assay. A multivariate logistic regression model evaluated the association between polymorphism and AIS, using the adjusted odds ratios (OR) with their respective 95% confidence intervals (95% CI). A linear regression analysis evaluated the variation in Cobb angle according to the patient's age and body mass index (BMI). Among the AIS group there was a predominance of females (12:1), low or normal BMI (90%), 58% had a Cobb angle greater than 45o and 74% were skeletally mature. Age was a risk factor (4-fold) for curve progression (0.72° per year) higher than BMI (P<0.001). The allelic frequency of the rs12916536 G>A polymorphism was 40% in controls and 31% in AIS cases; and this difference was statistically significant (P=0.004). FBN1 rs12916536 GA+AA genotypes were associated with a lower risk of AIS susceptibility (OR = 0.58 and 95% CI = 0.35-0.98), after adjustment for age, sex and BMI. However, no significant differences were detected in polymorphism distribution with the severity of the disease (Cobb <45º or ≥45º). Age was a risk factor for progression of the scoliotic curve and FBN1 rs12916536 polymorphism a protective factor for AIS susceptibility.
 
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Date de Publication
2022-06-21
 
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