Cerca de 30% dos pacientes com Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) não respondem aos atuais tratamentos e uma possível razão é a compreensão restrita dos mecanismos básicos envolvidos nas Epilepsias. Estudos indicam que a exposição a um estímulo olfatório é capaz de modular a ocorrência das crises epilépticas. Adicionalmente, cresce o uso do Canabidiol (CBD) como tratamento alternativo e complementar nas Epilepsias, entretanto, uma promissora opção é seu derivado sintético fluorado, o HUF-101. Assim, os objetivos deste estudo foram: (Capítulo I) Investigar em modelo animal as Epilepsias e sua repercussão na função cognitiva (aprendizado e memória), associada a potencial neurogênese hipocampal aberrante. (Capítulo II) Avaliar os efeitos do 2,5-Dihydro-2,4,5-trimethylthiazoline (TMT, incluindo nanoemulsão) e da estimulação elétrica hipotalâmica, nas respostas defensivas inatas ou condicionadas, sob uma variedade de condições. (Capítulo III) Verificar os efeitos eletrencefalográficos (EEGráficos) da exposição ao TMT, nas crises límbicas induzidas pelo Abrasamento Rápido da Amígdala (ARA). (Capítulo IV) Avaliar os efeitos da administração aguda de HUF-101, um potente derivado fluorado sintético do CBD, no ARA, um modelo experimental de ELT. Para tanto foram realizados diferentes protocolos: (Capítulo I) Ratos Wistar-Old machos (280-300 g) foram submetidos ao procedimento cirúrgico para implante de eletrodos, subsequentemente os animais foram expostos ao protocolo de ARA, que consistiu em 10 estimulações elétricas diárias, durante 2 dias consecutivos. Quarenta e oito horas após foram submetidos ao Labirinto Aquático de Morris (LAM) e seus cérebros foram processados para imunoistoquímica de Duplacortina, em adição foram realizadas análises comportamentais (Escala de Racine/Pinel & Rovner e para o LAM), EEGráfica e histologia para Nissl (CEUA: 133/2015). (Capítulo II) (Protocolo 1) Ratos Sprague Dawley machos adultos foram expostos à seguinte sequência de testes: Sobressalto Potencializado pelo Medo, Condicionamento Contextual com Estímulo Olfatório (Acetato de Amila ou TMT ou Veículo Nanoelmulsão ou TMT Nanoemulsão), Labirinto em Cruz Elevado, Campo Aberto, extração seriada e dosagem da Corticosterona e dissecção da Glândula Adrenal. (Protocolo 2) Ratos Wistar-Old machos adultos receberam 4 preparações (5 µL em cada narina) na seguinte sequência: sem odor (apenas estímulo mecânico), água, nanoemulsão contendo veículo e nanoemulsão contendo TMT, após foi realizado a neuroetologia. (Protocolo 3): Ratos Wistar-Old machos adultos após implante dos eletrodos foram submetidos a estimulação elétrica hipotalâmica (intensidade crescente da corrente: 100-1000 µA), ao final foi realizada a análise neuroetológica (CEUA: 20/2019). (Capítulo III) Ratos Wistar-Old machos (280-300 g) após estereotaxia, parte dos animais foi exposta a câmara saturada com Água ou TMT, enquanto a outra parte, após o ARA e previamente ao 21º estímulo, foi submetida a exposição olfatória, também com Água ou TMT. A atividade EEGráfica foi avaliada pela ocorrência da 1º e 2º pós descargas e pela Transformada Rápida de Fourier (CEUA: 200/2011). (Capítulo IV) Ratos Wistar-Old machos adultos após cirurgia estereotáxica foram submetidos ao ARA, no 3º dia foram injetados com veículo ou HUF-101 (10 mg/kg; i.p). Trinta minutos após o tratamento, os animais foram expostos ao estímulo teste. Respostas comportamentais foram classificadas de acordo com a Escala de Racine/Pinel & Rovner e sequências comportamentais (análise neuroetológica), além disso, foi realizada análise EEGráfica (CEUA: 27/2019). Os resultados indicaram: (Capítulo I) A Epilepsia induzida pelo ARA não interferiu na função cognitiva (aprendizado e memória espacial), associado à ausência da neurogênese hipocampal aberrante. (Capítulo II) O TMT líquido induziu respostas de medo inato, mas não medo condicionado ao contexto, além disso, desencadeou comportamentos tipo ansiosos, sem alterar a atividade locomotora. Adicionalmente, ratos expostos agudamente ao TMT apresentaram aumento da secreção de Corticosterona e do peso das Adrenais. Enquanto o TMT nanoemulsão não interferiu substancialmente nas respostas comportamentais de medo inato. E por último, a estimulação hipotalâmica induziu importantes comportamentos defensivos. (Capítulo III) Avaliações comportamentais e EEGráficas confirmaram que o TMT, um estímulo olfatório com forte relevância biológica (cheiro de predador), reduziu significativamente as crises epileptiformes límbicas. (Capítulo IV) A administração aguda do derivado fluorado sintético do CBD, o HUF-101 (10 mg/kg i.p.) apresentou efeito anticonvulsivante no ARA. Dados adicionais e complementares indicaram efeito neuroprotetor do HUF-101 somente após indução do Status Epilepticus, mas não no ARA.

About 30% of patients with Temporal Lobe Epilepsy (TLE) do not respond to current treatments and a possible reason is the restricted understanding of the basic mechanisms involved in Epilepsies. Studies indicate that exposure to an olfactory stimulus is capable of modulating the occurrence of epileptic seizures. Additionally, the use of Canabidiol (CBD) as an alternative and complementary treatment in Epilepsies has grown, however, a promising option is its fluorinated synthetic derivative, HUF-101. Thus, the objectives of this study were: (Chapter I) To investigate in an animal model to Epilepsies its repercussion on cognitive function (learning and memory) potentially associated with aberrant hippocampal neurogenesis. (Chapter II) To evaluate the effects of 2,5-Dihydro-2,4,5-trimethylthiazoline (TMT, including nanoemulsion) and hypothalamic electrical stimulation, on innate or conditional defensive responses, under a variety of conditions. (Chapter III) To verify the behavioral and electrencephalographic (EEGraphic) effects of TMT in the limbic seizures induced by Amygdala Rapid Kindling (ARK). (Chapter IV) To evaluate the effects of acute administration of HUF-101, a potent synthetic fluorinated derivative of CBD, in ARK, an experimental model of ELT. For this purpose, different protocols were performed: (Chapter I) Male Wistar-Old rats (280-300 g) were submitted to the surgical procedure for electrode implantation, subsequently the animals were exposed to the ARK protocol, which consisted in 10 daily electrical stimuli, during 2 consecutive days. Forty-eight hours later, they were submitted to the Morris Water Maze (MWM) and their brains were processed for immunohistochemistry of Doublecortin, in addition behavioral (Racine/Pinel & Rovner Scale and for MWM), EEGraphic and histology for Nissl analyzes were performed (CEUA: 133/2015). (Chapter II) (Protocol 1) Adult male Sprague Dawley rats were exposed to the following sequence of tests: Fear Potentiated Startle, Contextual Conditioning with Olfactory Stimulation (Amyl Acetate or TMT or Vehicle Nanoelmulsion or TMT Nanoemulsion), Elevated Plus Maze, Open Field, serial extraction and Corticosterone dosing and Adrenal Gland dissection. (Protocol 2) Adult male Wistar-Old rats received 4 preparations (5 µl in each nostril) in the following sequence: no odor (only mechanical stimulus), water, vehicle-containing nanoemulsion and TMT-containing nanoemulsion after it was realized neuroethology. (Protocol 3): Adult male Wistar-Old rats, after electrode implantation, were submitted to hypothalamic electrical stimulation (increasing intensity of the current: 100-1000 µA) and at the end the neuroethological analysis was performed (CEUA: 20/2019). (Chapter III) Male Wistar-Old rats (280-300 g) after stereotactic surgery, part of the animals was exposed to a chamber saturated with water or TMT, while the other part, after ARK and prior to the 21st stimulus, underwent olfactory exposure, also with water or TMT. The EEG activity was evaluated by the occurrence of the 1st and 2nd afterdischarges and by the Fast Fourier Transform (CEUA: 200/2011). (Chapter IV) Adult male Wistar-Old rats after stereotactic surgery were submitted to ARK, on the 3rd day they were injected with vehicle or HUF-101 (10 mg/kg; i.p). Thirty minutes after the treatment, animals were exposed to the test stimulus. Behavioral responses were classified according to the Racine/Pinel & Rovner Scale and behavioral sequences (neuroethological analysis), in addition, the EEG analysis was performed (CEUA: 27/2019). The results indicated: (Chapter I) ARK-induced epilepsy did not interfere with cognitive function (learning and spatial memory), associated with the absence of aberrant hippocampal neurogenesis. (Chapter II) TMT induced responses of innate fear but not conditioned fear to the context, in addition, triggered anxious-like behaviors, without altering the locomotor activity. Additionally, rats exposed acutely to TMT had increased Corticosterone secretion and Adrenal weight. TMT nanoemulsion did not interfer substantially in the behavioral responses of innate fear. And finally, hypothalamic stimulation induced important defensive behaviors. (Chapter III) EEG assessments confirmed that TMT, an olfactory stimulus with strong biological relevance, significantly reduced limbic epileptiform seizures. (Chapter IV) Acute administration of the synthetic fluorinated derivative of CBD, HUF-101 (10 mg/kg, i.p.) showed anticonvulsant effect. Additional and complementary data indicated neuroprotective effect of the HUF-101 only after induction of Status Epilepticus, but not in ARK.