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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-23082020-103535
Document
Author
Full name
Daniel Barbosa de Almeida Prado
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2020
Supervisor
Committee
Hallak, Jaime Eduardo Cecilio (President)
Abilio, Vanessa Costhek
Crippa, José Alexandre de Souza
Sousa, João Paulo Machado de
Title in Portuguese
Efeitos de doses repetidas do nitroprussiato de sódio ou do canabidiol no período de maturação cerebral em um modelo animal de esquizofrenia
Keywords in Portuguese
Canabidiol
Cetamina
Esquizofrenia
Maturação cerebral
Modelo animal de esquizofrenia
Neurodesenvolvimento
Nitroprussiato de sódio
Abstract in Portuguese
Introdução: a esquizofrenia é um transtorno mental crônico e agressivo que afeta aproximadamente 1% da população mundial. Trata-se de uma síndrome clínica com diversas dimensões psicopatológicas, disruptivas, as quais desequilibram várias características clínicas naturais do ser humano, e que não possui cura. Esse distúrbio também pode ser compreendido como um transtorno neurodesenvolvimental, o que implica dizer que esse estaria associado a determinadas fases do desenvolvimento do cérebro humano. Evidências atuais provenientes de estudos sobre o tratamento do quadro, de trabalhos post mortem, de investigações de neuroimagem e de modelos animais experimentais, demonstram que essas alterações estariam relacionadas à interação de diversos mecanismos fisiopatológicos como, por exemplo, a desregulação dopaminérgica, o distúrbio glutamatérgico e o desequilíbrio do sistema dos receptores endocanabinoides. É sabido também que determinadas drogas, ainda sob investigação, poderiam interagir com esses sistemas através de mecanismos ainda desconhecidos, porém com propriedades terapêuticas e até mesmo, possivelmente, profiláticas. Trata-se do canabidiol (CBD), do nitroprussiato de sódio (NPS) e da associação de ambas. Objetivos: o principal objetivo do presente estudo foi o de testar os efeitos de doses repetidas de NPS e de CBD, isoladamente e em associação, durante o processo de maturação cerebral de ratos Wistar, observando especificamente a possibilidade de eventual ausência do aparecimento de um quadro schizophrenia like, previamente induzido através da administração de cetamina (CET). Secundariamente, o modelo animal de psicose com CET utilizado neste projeto foi avaliado quanto a sua eficácia e viabilidade e, por fim, eventuais influências de gênero na análise dos resultados encontrados foram sistematicamente discutidas. Métodos: foram utilizados cento e vinte e oito ratos Wistar machos e fêmeas, divididos em dezesseis grupos específicos, aleatoriamente randomizados e com doze dias de idade na época do início do protocolo experimental. Esses animais foram previamente tratados com CBD, NPS e com a associação entre ambas as drogas durante vinte e um dias consecutivos ao longo de seu amadurecimento cerebral. Após dez dias de intervalo, os roedores foram expostos por cinco dias consecutivos ao modelo animal de esquizofrenia induzido por CET e, então, os testes comportamentais de campo aberto, preferência por sacarose e reconhecimento de objetos foram realizados. Resultados: tanto NPS quanto CBD, bem como a associação entre ambas as substâncias puderam, após o término do estudo, ser consideradas substâncias aparentemente efetivas na prevenção de sintomas característicos da esquizofrenia. Esses dados foram constatados por meio dos resultados apresentados após a tarefa comportamental de campo aberto, na qual a maior parte dos grupos do estudo teve a capacidade de atenuar sintomas psicóticos positivos produzidos, através da diminuição das distâncias totais percorridas pelos animais do grupo que foram, previamente ao teste, estimuladas por CET. Os desfechos descritos também podem ser comprovados pelos resultados dos testes de reconhecimento de objetos, pois as mesmas drogas pareceram serextremamente efetivas em prevenir sintomas psicóticos da dimensão cognitiva da esquizofrenia, sendo responsáveis por aumentar o tempo de exploração de um objeto novo em detrimento a um já conhecido, posteriormente aos efeitos de piora cognitiva induzida pela CET no teste. Conclusão: os dados apresentados neste trabalho proporcionam, pela primeira vez na literatura, indícios claros de efetividade e segurança quanto ao uso preventivo de NPS, CBD e da associação de ambas as substâncias, quanto ao desenvolvimento da esquizofrenia.
Title in English
Effects of repeated doses of sodium nitroprusside or cannabidiol on the brain maturation period in an animal model of schizophrenia
Keywords in English
Animal model of schizophrenia
Brain maturation
Cannabidiol
Ketamine
Neurodevelopment
Schizophrenia
Sodium nitroprusside
Abstract in English
Introduction: schizophrenia is a chronic and aggressive mental disorder that affects approximately 1% of the world's population. It is a clinical syndrome with several disruptive psychopathological dimensions, which may unbalance many natural clinical characteristics of the human being, and has no cure. This illness may also be understood as a neurodevelopmental disorder, and can be noted it is associated with certain phases of human brain development. Current evidence originated from studies on treatment of this condition, post mortem work, neuroimaging investigations and experimental animal models demonstrate that these changes are related to the interaction of several pathophysiological mechanisms, such as: dopamine dysregulation; glutamate disbalance and imbalance of the endocannabinoid receptor system. It is also known that certain drugs, currently under investigation, could interact with these systems through mechanisms still unknown, however, consisting of therapeutic and possibly prophylactic properties. These drugs are cannabidiol (CBD), sodium nitroprusside (SNP) and an association of both. Objectives: the main objective of the present study was to test the effects of repeated doses of SNP and CBD, used alone and in association between them, during the brain maturation process of Wistar rats, specifically observing the possible absence of a clinical condition of schizophrenia, in which has been previously induced by ketamine (KET) administration. Secondly, the animal model of schizophrenia induced by KET administration used in this project was evaluated according to its efficacy and viability, and after all, any gender influences in the analysis of the results were systematically discussed. Methods: one hundred and twenty eight male and female Wistar rats were chosen for this experiment and they were divided into sixteen specific groups, arbitrarily randomized and twelve days old at the time of beginning of the experimental protocol. These animals were previously treated with CBD, SNP and also with the association between both drugs for twenty-one consecutive days throughout their brain maturation. After the interval of ten days, the animals were exposed for five consecutive days to the animal model of KET-induced schizophrenia and then open field test for behavior, as well as sucrose preference and object recognition tests were performed. Results: both SNP and CBD, as well as the association between both drugs could, after the end of the study, be considered apparently effective in the prevention of characteristic symptoms of schizophrenia. These data were verified through the results presented after the open field test for behavior, in which most of the study groups had the ability to reduce the positive psychotic symptoms produced by diminishing the total distances traveled by the rats from the group that were stimulated by KET, before performing the test. The outcomes presented in this study may also be proved by the results of the object recognition tests, seeing that the same drugs seemed to be extremely effective in preventing psychotic symptoms of the cognitive dimension of schizophrenia and these drugs were responsible for increasing the new object exploration time to the detriment of another object already known after the negative effects of KET-induced cognitive impairment on the test. Conclusion: for the first time, the data presented inthis paper provide indicated clearly the effectiveness and safety on the preventive use of SNP, CBD and the association of both drugs concerning the development of schizophrenia.
 
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Publishing Date
2020-10-23
 
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