Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-09042021-112000
Documento
Autor
Nome completo
Yara Bezerra de Paiva
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2020
Orientador
Banca examinadora
Coimbra, Norberto Cysne (Presidente)
Fazan, Valeria Paula Sassoli
Sgobbi, Renata Ferreira
Soares, Lanny Cristina Burlandy
Título em português
Evidências farmacológicas de uma interação entre vias opioides e GABAérgicas recíprocas entre o colículo inferior e a substância cinzenta periaquedutal dorsal: papel do receptor opioide do tipo κ na modulação do comportamento de defesa
Palavras-chave em português
Antagonista opioide
Comportamento defensivo
Receptor k
Transtorno de pânico
Resumo em português
A indução de comportamentos defensivos em animais de laboratório constitui um potencial modelo de medo inato para o entendimento de transtornos emocionais humanos. A microinjeção de um antagonista de receptores GABA-A (bicuculina) em animais de laboratório provoca respostas defensivas associadas a ataques de pânico. Alguns estudos convergentes têm demonstrado a existência de uma complexa interação entre conexões mediadas por peptídeos opioides endógenos e vias neurais mediadas por GABA. Nosso grupo mostrou a presença de um duplo elo conectivo opioide entre neurônios do colículo inferior e a substância cinzenta periaquedutal dorsal. Tem sido proposto que os neurônios opioides exercem uma influência sobre os interneurônios GABAérgicos, os quais, por sua vez, exercem um controle inibitório tônico sobre estruturas mesencefálicas que elaboram o medo. Assim, em nível mesencefálico, os peptídeos opioides podem atuar na desinibição dos neurônios tonicamente inibidos pelo GABA, contribuindo, portanto, para a expressão dos comportamentos defensivos. No presente trabalho, utilizamos técnicas de estimulação química (com administração central de bicuculina) da coluna dorsal da substância cinzenta periaquedutal (SCPd) com o objetivo de avaliar o efeito da microinjeção de antagonistas opioides por via intracolicular ou intra-SCPd na elaboração de respostas defensivas organizadas pela SCPd ou CI, respectivamente. Nossa hipótese considera que a neurotransmissão opioide deprime a atividade de vias GABAérgicas que se projetam tanto ao colículo inferior quando às colunas dorsais da SCP, facilitando a elaboração das respostas defensivas induzidas pelo bloqueio de receptores GABAérgicos do tipo A em cada uma das estruturas abordadas neste estudo. Efetivamente, o bloqueio de receptores opioides kappa seja no CI, seja na SCPd causou um significante efeito panicolítico, reduzindo a intensidade de respostas de alerta defensivo, de imobilidade defensiva e de fuga. Esses dados sugerem uma modulação opioide recíproca entre as estruturas do tectum envolvidas com a elaboração do medo e do pânico.
Título em inglês
Pharmacological evidence for opioid disinhibitory and GABAergic inhibitory links between the inferior colliculus and the dorsal periaqueductal grey matter: The role of κ-opioid receptor in the modulation of defensive behaviour
Palavras-chave em inglês
Κ-opioid receptor
Defensive behaviour
Dorsal columns of the periaqueductal grey matter
GABA-A receptor
Inferior colliculus
Panic attacks
Resumo em inglês
The induction of defensive behaviours in laboratory animals is a potential model of innate fear for understanding human emotional disorders. Microinjection of a GABA-A receptor antagonist (bicuculline) in laboratory animals elicits defensive responses associated with panic attacks. Some convergent studies have demonstrated the existence of a complex interaction between connections mediated by endogenous opioid peptides and neural pathways mediated by GABA. Our group showed the presence of a disinhibitory opioid connective link between inferior colliculus and dorsal periaqueductal grey matter neurons. It has been proposed that opioid neurons exert a modulatory influence on GABAergic interneurons, which, in turn, exert a tonic inhibitory control over mesencephalic structures that organizes fear-induced behaviours. Thus, at the mesencephalic level, opioid peptides can exert a disinhibitory actions on GABAergic inhibitory projections to mesencephalic tectum, thus contributing to the expression of defensive behaviours. In the present work, we used a selective GABA-A receptor antagonist (bicuculline) microinjected either in the dorsal column of the periaqueductal grey matter (dPAG) or in the inferior colliculus (IC), respectively, to elicit innate fear-related behavioural responses. Our hypothesis considers that opioid neurotransmission depresses the activity of GABAergic pathways that project both to the IC and to the dPAG, facilitating the elaboration of the defensive responses induced by intratectal blockade GABAergic receptors in each of the structures addressed in this study. Effectively, the blockade of kappa opioid receptors in both IC and dPAG caused a significant panicolytic-like effect, reducing the intensity of defensive alert, defensive immobility and escape responses. These data suggest a reciprocal opioid modulation between the structures of the tectum involved in the elaboration of fear and panic.
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Data de Publicação
2021-04-19