Transtornos psicóticos afetam cerca de 20% dos pacientes acometidos por epilepsia do lobo temporal (ELT) e resultam de disfunções, ainda pouco compreendidas, presentes em vários níveis de organização neurobiológica. Em modelos animais, o desequilíbrio entre os sistemas excitatório e inibitório em circuitos límbico-corticais gera disfunções secundárias no sistema dopaminérgico, levando a alterações comportamentais que se assemelham a psicose. Em longo prazo, a disfunção da plasticidade sináptica cortical nessas vias parece estar subjacente aos sintomas negativos e prejuízos cognitivos, observados na esquizofrenia ou na psicose associada a ELT. O objetivo do presente trabalho foi caracterizar os efeitos da indução de pós-descarga única no hipocampo (AD; possível modelo de psicose pós-ictal) e da injeção sistêmica de cetamina S+ (KET-S+; modelo farmacológico de psicose) sobre a plasticidade sináptica e padrões oscilatórios da via CA1-córtex pré-frontal medial (mPFC) in vivo. Além disso, testamos se a indução de potenciação de longa duração (LTP) no mPFC seria capaz de modular as alterações eletrofisiológicas promovidas por KET e AD. Ratos adultos anestesiados com uretana receberam implantes de eletrodos de estimulação e registro, em CA1 e no mPFC, respectivamente. Dois pulsos elétricos quadrados monofásicos (intervalo entre pulsos = 80 ms) foram aplicados em CA1 a 0,05 Hz para eliciar potenciais pós-sinápticos de campo (fPSP1 e fPSP2) no mPFC. Avaliamos a plasticidade de curta duração por meio da facilitação por pulso emparelhado, calculada pela razão entre as amplitudes de fPSP2 e fPSP1. Após 90min de registros de linha de base, grupos independentes de animais receberam aplicação de pós-descarga no hipocampo, injeção de KET-S+ (12,5 mg/kg i.p.) ou injeção de veículo, e foram monitorados por mais 120min. Em outro experimento registramos 30min de linha de base e aplicamos estímulos de alta frequência para indução de LTP aos 30 e 60min. Trinta minutos depois, os animais receberam KET-S+, AD ou veículo e tiveram seus potenciais corticais registrados por mais 120 min. Potenciais de campo locais em CA1 e no mPFC foram registrados simultaneamente durante todo o experimento. Nossos resultados mostram que AD reduz (-50%; p<0,05 - ANOVA de duas vias de medidas repetidas) a eficiência de transmissão basal na via CA1-mPFC, enquanto KET-S+ promove aumento de 10% (p<0,05 - ANOVA). Ambos os tratamentos promovem prejuízo da plasticidade pré-sináptica na mesma via. Além disso, observamos que a indução prévia de LTP atenua as alterações da eficiência basal e bloqueia os prejuízos de plasticidade pré-sináptica na via CA1-mPFC induzidos por KET-S+ e AD. A indução prévia de LTP também atenua o aumento aberrante induzido por KET-S+ na comodulação entre fase de delta e amplitude de gama no córtex, mas não no hipocampo. Nossos achados indicam que a plasticidade sináptica e a sincronia hipocampo-cortical são alterados em modelos de psicose e psicose pós-ictal. A prevenção de tais efeitos por indução de LTP prévia, está de acordo com evidências recentes de que o aumento da eficiência de receptores glutamatérgicos atenua os prejuízos cognitivos em modelos animais de psicose. Portanto, a estimulação de alta frequência em CA1 pode ser uma ferramenta útil para compreender melhor como prevenir prejuízos de plasticidade sináptica observados em modelos experimentais de psicose e psicose pós-ictal.

Psychotic disorders affect around 20% of the patients with temporal lobe epilepsy (TLE). This condition is resulted of dysfunctions in different levels of neurobiological organization. ln animal models, it has been shown that the excitatory/inhibitory unbalance in cortico-limbic circuits produces secondary dysfunctions in the dopaminergic system, leading to psychotic-like behavioral abnormalities. At long-term, the synaptic plasticity dysfunction in the cortex seems to underlie the negative symptoms and cognitive deficits observed in schizophrenia or psychosis associated to TLE. The present work aimed to characterize the effects of hippocampal after-discharge (AD; putative model of post-ictal psychosis) or ketamine S+ (KET-S+; pharmacological model of psychosis) on the synaptic plasticity and oscillatory patterns in the CA1-medial prefrontal cortex (mPFC) pathway. Also, we tested whether the induction of cortical long-term potentiation (LTP) was able to prevent the presynaptic plasticity impairment induced by AD or KET-S+. Electrodes were stereotaxically positioned into CA1 and mPFC in urethane-anesthetized rats. Squared-monophasic paired-pulses of electrical stimuli were applied to CA1 in order to evoke field post-synaptic potentials (fPSP1 and fPSP2) in the mPFC every at 0,05 hz. Short-term plasticity was evaluated by measuring paired-pulse facilitation (PPF), defined as the amplitude ratio fpSP2/fpSP1. After 90min of baseline recordings, three independent groups of animals received hippocampal-AD, KET-S+ (12.5mg/kg, i.p.) or vehicle (NaCI 0.15M) followed by 120min of evoked response monitoring. ln an additional experiment, two applications of high-frequency stimuli (HFS) were performed at 30 and 60min after baseline. Thirty minutes after the second HFS, the rats received KET-S+, AD or vehicle and their cortical evoked potentials were monitored for further 120min. Our results showed that AD significantly decreased (- 50%; p<0,05 - Two way ANOVA repeated measures) whereas KET-S+ enhanced (+10%) CA1-mPFC basal synaptic transmission. ln addition, AD and KET-S+ similarly impaired short-term plasticity in the mPFC (-15%). lnterestingly, induction of LTP in the mPFC prevented the PPF disruption and the aberrant enhancement of the cortical comodulation (high-gamma amplitude/delta phase) induced by KET and AD. Altogether, our findings support recent evidences that positive allosteric modulators of NMDA and AMPA receptors attenuate cognitive impairments in animal models of psychosis. Therefore, HFS in CA1 might be a useful tool to better understand how to prevent synaptic plasticity disruptions observed in experimental models of psychosis and post-ictal psychosis.