Introduction - An unmet need in the field of cerebral small vessel diseases (cSVDs) is how to measure the widespread white matter (WM) injury that underlies vascular cognitive impairment in a feasible and clinically meaningful way. Though conventional MRI markers play a pivotal role in diagnosing cSVD, they are less sensitive to subtle changes in the normal-appearing white matter and yield generally weak and inconsistent cognitive associations. The quest for the ideal MRI marker to fit the critical role of a reliable outcome measure in large clinical trials has become a research priority in the field, and the future development of disease-modifying therapies depends on it. A recently developed diffusion-based metric, called peak width of skeletonized mean diffusivity (PSMD), aligns with current scientific needs and priorities. It was specifically designed to quantify the burden of cSVD and reflect related cognitive impairment in a fast and automated way. Nonetheless, knowledge about PSMD is still limited in the scientific community, and data on its utility in the context of CAA, the second most common form of sporadic cSVD, is scarce. Objectives: We set out to critically evaluate PSMD's role as neuroimaging biomarker for vascular cognitive impairment and investigate its potential applications in CAA. Methods: To this end, we conducted three research projects. First, we performed a systematic review to gather and synthesize the evidence supporting PSMD's role as a biomarker in the context of cSVD and other WM disorders. Then, we conducted a cross-sectionally investigation on PSMD's neuroimaging and cognitive associations in patients with CAA and mild cognitive impairment. Finally, we expanded on previous research by investigating PSMD's regional variations in CAA, while comparing its neuroimaging and cognitive associations with other conventional diffusion-based MRI markers. Based on these three articles, we critically discuss the generalizability of our results, the challenges related to applying PSMD in Brazilian samples, and the measures that can be taken to advance clinical translation. Results: Several key findings emerge from our investigations. PSMD is on a fast track towards validation as a surrogate for cognitive endpoints in VCI, but full validation depends on further technical and longitudinal studies. In CAA, PSMD shows strong and consistent neuropsychological associations, outperforming other conventional and diffusion-based MRI markers. Compared to mean diffusivity and fractional anisotropy, PSMD presents specific neuroimaging correlates and stronger cognitive associations, underscoring an increased sensitivity to clinically relevant microstructural disruption. Furthermore, we found that the degree to which PSMD values decrease from posterior to anterior regions is higher among probable-CAA compared to non-CAA subjects, indicating more severe WM microstructural damage in the posterior areas of the brain, which is consistent with several histopathologic and neuroimaging studies. Conclusions: Our results support PSMD's promising role as a marker of global/regional WM injury and related cognitive decline in the context of CAA and other WM diseases.

Introdução: No contexto das doenças cerebrais de pequenos vasos (DCPVs), permanece necessário o desenvolvimento de ferramentas que permitam quantificar de forma prática o dano difuso à substância branca que causa o declínio cognitivo vascular. Os marcadores de RM convencional têm papel fundamental no diagnóstico das DCPVs, porém são menos sensíveis às alterações sutis que acometem a substância branca aparentemente normal, e geralmente demonstram associações cognitivas fracas e inconsistentes. A procura pelo marcador de neuroimagem ideal, ou seja, adequado para aplicação em grandes ensaios clínicos, tornou-se prioridade, e o desenvolvimento de terapias modificadoras de doença depende disso. Um marcador de difusão recentemente desenvolvido, chamado a largura do pico da difusividade média esqueletizada (PDME) oferece vantagens alinhadas às necessidades e prioridades atuais de pesquisa. Ele foi desenvolvido especificamente para quantificar a carga de lesão relacionada a DCPV e refletir o declínio cognitivo vascular de forma rápida e automatizada. Entretanto, o conhecimento a respeito do PDME ainda é restrito na comunidade científica e dados sobre sua utilidade no contexto de angiopatia amiloide cerebral (AAC), a segunda forma mais comum de DCPV esporádica, são insuficientes. Objetivos: Avaliar de forma crítica o papel do PDME como biomarcador de neuroimagem para declínio cognitivo vascular e investigar suas possíveis aplicações no contexto de AAC. Métodos: Com esse fim, conduzimos três projetos de pesquisa. Primeiramente realizamos uma revisão sistemática para identificar e organizar as evidências disponíveis a respeito da utilidade do PDME como biomarcador em DCPV e outras doenças da substância branca. Em seguida, conduzimos um estudo transversal investigando as associações cognitivas e de neuroimagem do PDME em pacientes com AAC e declínio cognitivo leve. Finalmente, investigamos variações regionais de PDME na AAC, além de comparar suas associações cognitivas e de neuroimagem com outros marcadores convencionais de difusão. Baseados nesses três artigos, discutimos de forma crítica o quanto os nossos resultados podem ser generalizados a outras populações, abordamos os desafios relacionados à aplicação do PDME em amostras brasileiras, e enumeramos medidas que podem ser tomadas para avançar potenciais aplicações clínicas. Resultados: O PDME está progredindo rapidamente no processo de validação como um desfecho substitutivo para declínio cognitivo vascular, porém sua validação completa ainda depende de mais estudos técnicos e longitudinais. Na AAC, o PDME demonstra associações cognitivas fortes e consistentes, superiores a outros marcadores de RM convencional e de difusão. Comparado com difusividade média e anisotropia fracionada, o PDME apresenta associações cognitivas mais fortes e um padrão diferente de associação com marcadores de RM convencional, sugerindo uma maior sensibilidade à lesão microestrutural clinicamente relevante. Observamos ainda que os valores de PDME reduzem-se de forma mais acentuada de posterior para anterior em pacientes com AAC-provável em comparação com pacientes sem a doença, indicando dano microestrutural mais acentuado em regiões posteriores, em concordância com estudos histopatológicos e de neuroimagem prévios. Conclusões: Nossos resultados sugerem que o PDME é um biomarcador promissor de injúria global ou regional à substância branca e de declínio cognitivo no contexto de AAC e outras doenças de substância branca.