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Doctoral Thesis
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2019.tde-13082021-080749
Document
Author
Full name
Luana Sella Motta Maia
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2019
Supervisor
Committee
Arruda, Luisa Karla de Paula (President)
Donadi, Eduardo Antonio
Castro, Fabio Fernandes Morato
Chong Neto, Herberto Jose
Title in Portuguese
Correlações genótipo/fenótipo em pacientes brasileiros com angioedema hereditário por deficiência do inibidor de C1
Keywords in Portuguese
Angioedema hereditário
Bradicinina
Inibidor de C1
SERPING1
Abstract in Portuguese
Resumo: O angioedema hereditário devido à deficiência de inibidor de C1 (AEH-C1-INH) é caracterizado por episódios recorrentes de angioedema do tecido subcutâneo e do trato gastrointestinal e respiratório. Nosso objetivo foi identificar mutações no gene SERPING1, que codifica o C1-INH, e investigar o impacto do tipo de mutação nas características clínicas de pacientes com AEH-C1-INH. Além disso, investigamos a ancestralidade em pacientes com AEH com C1-INH normal com mutações no gene que codifica o fator XII da coagulação, designado como AEH-FXII. Métodos: A análise de SERPING1 foi realizada em 205 indivíduos de 16 famílias de pacientes-índice com AEH-C1-INH. Os dados clínicos foram coletados durante entrevistas médicas. DNA genômico foi isolado do sangue total e PCR foi realizada com primers específicos. A análise funcional prevista das mutações foi realizada usando as ferramentas de bioinformática SIFT, PolyPhen2 e MutationTaster. A gravidade da doença foi avaliada por dois escores independentes. Os pacientes foram classificados como portadores de deleções, inserção, duplicação, mutação nonssense e mutações que afetam Arg466 no centro reativo (grupo 1, n = 48); e mutações missense, exceto as de Arg466 (grupo 2, n = 12). Análise de ancestralidade da mutação dominante encontrada em pacientes com AEH-FXII, c.983C>A (p.Thr328Lys), foi realizada em 6 pacientes com AEH-FXII e seus pais (sendo um portador da mutação) avaliando hapótiplos previamente descritos em pacientes europeus. Resultados: Sessenta pacientes (33F: 27M), de 10 meses a 63 anos de idade, apresentaram mutações em SERPING1. Cinquenta e oito apresentaram AEH-1 e dois tinham AEH-2. As mutações de SERPING1 incluíram 10 mutações missense e 6 não-missense (mutações estruturais que levam a frameshifts ou mutações nonssense), seis das quais eram novas. Não foram observadas diferenças significantes entre os pacientes dos grupos 1 e 2 em relação à idade, sexo, sensibilidade ao estrogênio, idade de início dos sintomas, locais de apresentação do angioedema, necessidade de profilaxia a longo prazo e escores de gravidade clínica. Conclusões: Os presentes resultados mostraram que uma variedade de mutações leva a manifestações clínicas heterogêneas de AEH-C1-INH e que a gravidade da doença pode não estar estritamente relacionada ao tipo de mutação. Foi encontrado nos pacientes com AEHFXII o mesmo padrão de hapótiplos de pacientes europeus, sugerindo que esta mutação tenha o mesmo fundador comum europeu.
Title in English
Genotype-phenotype correlations in Brazilian patients with hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency
Keywords in English
Bradykinin
C1 inhibitor
Hereditary angioedema
SERPING1
Abstract in English
Background Hereditary angioedema due to C1 inhibitor deficiency (C1-INH-HAE) is characterized by recurrent episodes of angioedema of the subcutaneous tissue and the gastrointestinal and respiratory tract. Our objective was to identify mutations in the SERPING1 gene, which codes for C1-INH, and to investigate the impact of the mutation type on the clinical characteristics of patients with A C1-INH-HAE. In addition, we investigated the ancestry in patients with normal C1-INH-HAE with mutations in the gene encoding coagulation factor XII, designated as AEH-FXII. Methods: SERPING1 analysis was performed on 205 individuals from 16 families of C1-INH-HAE index patients. Clinical data were collected during medical interviews. Genomic DNA was isolated from whole blood and PCR was performed with specific primers. Predicted functional analysis of mutations was performed using the bioinformatics tools SIFT, PolyPhen2 and MutationTaster. Disease severity was assessed by two independent scores. Patients were classified as having deletions, insertion, duplication, nonsense mutation and mutations affecting Arg466 in the reactive center (group 1, n = 48); and missense mutations, except those of Arg466 (group 2, n = 12). Ancestry analysis of the dominant mutation found in patients with AEH-FXII, c.983C> A (p.Thr328Lys), was performed on 6 patients with AEH-FXII and their parents (being a carrier of the mutation) evaluating previously described multiple subjects Europeans. Results: Sixty patients (33F: 27M), aged 10 months to 63 years, presented mutations in SERPING1. Fiftyeight had HAE-1 and two had HAE-2. SERPING1 mutations included 10 missense and 6 non-missense mutations (structural mutations leading to frameshifts or nonssense mutations), six of which were new. No significant differences were observed between patients in groups 1 and 2 regarding age, gender, estrogen sensitivity, age at onset of symptoms, angioedema presentation sites, need for long-term prophylaxis, and clinical severity scores. Conclusions: The present results showed that a variety of mutations lead to heterogeneous clinical manifestations of C1-INH-HAE and that the severity of the disease may not be closely related to the type of mutation. AEH-FXII patients were found to have the same pattern of Europeans' multiple subjects, suggesting that this mutation has the same common European founder.
 
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Publishing Date
2021-08-13
 
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