A insuficiência cardíaca (IC) é uma doença em que ocorre remodelamento cardíaco marcado pela dilatação das câmaras cardíacas, perda da função sistólica e lesão de órgãos-alvo. A ativação neuro-humoral é um fator chave no círculo vicioso que determina agravamento da lesão tecidual e remodelamento miocárdico. A hiperatividade simpática é o componente mais precoce e mais intenso da ativação reflexa dos neuro-hormônios deletérios na IC. Pacientes com IC tem alterações importantes dos centros reguladores no sistema nervoso central (SNC) envolvidos na perpetuação da hiperatividade simpática que pode estar envolvida na progressão da IC. O núcleo paraventricular do hipotálamo (NPV) contém neurônios envolvidos na regulação do tônus simpático. Estudos experimentais sugerem que a exaustão funcional de grupos neuronais inibitórios, cuja sinalização é dependente de óxido nítrico (NO), localizados no NPV, está envolvida no aumento da descarga simpática na IC. Esses estudos mostram que a injeção intracerebral de nitroprussiato de sódio (NPS), um doador de NO, é capaz de reduzir a atividade eferente simpática. Neste contexto, o presente estudo tem como hipótese de que a infusão periférica de baixa dose de NPS, não associada a alterações hemodinâmicas diretas ou reflexas, possa associar-se à redução da atividade simpática reflexa em pacientes com IC, mediante ação desta droga em restabelecer a atividade neuronal de vias de transmissão NO-dependentes no SNC, além de melhora de sintomas psicopatológicos. Foram recrutados 16 pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFER) estáveis, em seguimento ambulatorial, sintomáticos em classe funcional II-III da NYHA, com fenótipo clínico de cardiomiopatia dilatada de diversas etiologias, em ritmo sinusal, sem uso crônico ou atual de hidralazina e nitrato. Os pacientes foram distribuídos aleatoriamente em 2 grupos experimentais, NPS (n=8) e placebo (n=8), submetidos a avaliação médica e laboratorial inicial, orientados a esvaziar a bexiga e, em seguida, encaminhados para a sala de fisiologia do exercício na Seção de Cardiologia do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto da Universidade de São Paulo, onde permaneceriam por 5 horas, monitorizados, para infusão de NPS ou placebo. Ao término deste período, os pacientes foram orientados a esvaziar novamente a bexiga para quantificação da diurese e, em seguida, liberados com agendamento de reavaliação clínica e laboratorial em 96 horas. A modulação autonômica cardiovascular foi avaliada, indiretamente, por meio do cálculo de índices de variabilidade das séries de sucessivos intervalos RR, bem como dos valores, batimento-a-batimento, da pressão arterial (PA) sistólica. A sensibilidade barorreflexa espontânea foi avaliada por meio da técnica da sequência. Os sintomas psicopatológicos foram avaliados por meio do inventário de ansiedade de Beck e da escala de depressão de Hamilton. A infusão de NPS não causou queda significativa da PA dos pacientes, nem alteração significativa no índice cardíaco. Portanto, julgamos que o protocolo utilizado foi adequado no sentido de empregar uma dose de NPS que não produzisse alterações reflexas da atividade autonômica. Os pacientes do grupo controle apresentaram uma pequena, mas significativa redução da frequência cardíaca (FC) ao longo da infusão do placebo quando comparada com os valores basais. Efeito não foi observado no grupo NPS. Quanto aos índices da variabilidade da frequência cardíaca, tanto no domínio tempo, como da frequência, bem como aqueles oriundos da análise simbólica (não-linear), observamos alterações nos pacientes do grupo controle durante a infusão de solução salina. Houve aumento da RMSSD, da potência do espectro do intervalo RR na faixa HF (arritmia respiratória), e também na ocorrência de padrões simbólicos tipo 2UV. Esses 3 índices estão associados à modulação vagal cardíaca. O mesmo comportamento foi observado na avaliação da sensibilidade do barorreflexo espontâneo, que mostrou aumento significativo no grupo placebo. Não houve diferença no volume de diurese apresentado pelos pacientes dos dois grupos após 4 horas de infusão. A infusão de NPS também não mostrou ação expressiva sobre o grau de ativação neuro-humoral, com manutenção dos níveis séricos de NT-proBNP, nem alteração significativa da pontuação nos questionários de sintomas psicopatológicos durante o período avaliado. Não observamos diferença significativa dos índices de percepção de dispneia pelos pacientes em ambos os grupos. Assim, em pacientes com ICFER estáveis e ambulatoriais, a infusão periférica de NPS em baixa dose, quando comparada ao placebo, apesar de segura, associou-se a efeito paradoxal de impedir o aumento da sensibilidade do barorreflexo e do tônus vagal sobre o controle da FC, efeitos espontâneos observados no grupo controle e induzidos, provavelmente, por condições ambientais favoráveis.

Heart failure (HF) is a disease in which cardiac remodeling occurs marked by dilation of cardiac chambers, loss of systolic function and damage to target organs. Neurohumoral activation is a key factor in the vicious circle that determines tissue injury worsening and myocardial remodeling. Sympathetic hyperactivity is the earliest and most intense component in this process of reflex activation of deleterious neurohormones in HF. Patients with HF have important alterations in the regulatory centers in the central nervous system (CNS) involved in the perpetuation of the sympathetic hyperactivity that may be involved in the progression of HF. The paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN) contains neurons involved in the regulation of sympathetic tone. Experimental studies suggest that the functional exhaustion of inhibitory neuronal groups, whose signaling is dependent on nitric oxide (NO), located in the PVN, is involved in the increase of sympathetic discharge in HF. These studies show that intracerebral injection of sodium nitroprusside (SNP), a NO donor, is capable of reducing sympathetic efferent activity. In this context, the present study has the hypothesis that low-dose peripheral infusion of NPS, not associated with direct or reflex hemodynamic changes, may be associated with the reduction of reflex sympathetic activity in patients with HF, through the action of this drug to restore the neuronal activity of NO-dependent transmission pathways in the CNS, in addition to the improvement of psychopathological symptoms. Sixteen patients with stable heart failure with reduced ejection fraction (HFREF) were recruited, in NYHA functional class II-III, with clinical phenotype of dilated cardiomyopathy of various etiologies, in sinus rhythm, without chronic or current use of hydralazine and nitrate. Patients were randomly distributed into 2 experimental groups, SNP (n=8) and placebo (n=8), submitted to initial medical and laboratory evaluation, instructed to empty the bladder and then referred to the exercise physiology room in the Cardiology Section of the Hospital das Clínicas, Faculty of Medicine of Ribeirão Preto, University of São Paulo, where they would remain for 5 hours, monitored, for infusion of SNP or placebo. At the end of this period, the patients were instructed to empty the bladder again to quantify the diuresis and then released with a clinical and laboratory reassessment scheduled in 96 hours. Cardiovascular autonomic modulation was assessed, indirectly, by calculating the variability indices of the series of successive RR intervals, as well as the beat-to-beat values of systolic blood pressure (BP). Spontaneous baroreflex sensitivity was assessed using the sequence technique. Psychopathological symptoms were assessed using the Beck Anxiety Inventory and the Hamilton Depression Scale. The infusion of SNP did not cause a significant drop in the BP of the patients, nor a significant change in the cardiac index. Therefore, we believe that the protocol used was adequate in the sense of employing a dose of SNP that did not produce reflex changes in autonomic activity. Patients in the control group showed a small but significant reduction in heart rate (HR) during the placebo infusion when compared with baseline values. Effect was not observed in the SNP group. As for the indices of heart rate variability, both in the time and frequency domains, as well as those arising from the symbolic (non-linear) analysis, we observed changes in patients in the control group during the infusion of saline solution. There was an increase in RMSSD, in the power of the spectrum of the RR interval in the HF band (respiratory arrhythmia), and also in the occurrence of symbolic patterns like 2UV. These 3 indices are associated with cardiac vagal modulation. The same behavior was observed in the assessment of spontaneous baroreflex sensitivity, which showed a significant increase in the placebo group. There was no difference in the volume of diuresis presented by patients in both groups after 4 hours of infusion. The infusion of SNP also did not show significant action on the degree of neurohumoral activation, with maintenance of serum levels of NT-proBNP, nor significant change in the score on the questionnaires of psychopathological symptoms during the evaluated period. We did not observe any significant difference in the rates of perception of dyspnea by patients in both groups. Thus, in patients with stable HFREF, peripheral infusion of SNP at a low dose, when compared to placebo, despite being safe, was associated with the paradoxical effect of preventing the increase in baroreflex sensitivity and vagal tone on the control of HR, spontaneous effects observed in the control group and probably induced by favorable environmental conditions.