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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-09042021-100600
Documento
Autor
Nome completo
Daniel Zoppi
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2020
Orientador
Banca examinadora
Borges, Marcos de Carvalho (Presidente)
Cunha, Fernando de Queiroz
Dib, Sérgio Atala
Pazin Filho, Antonio
Título em português
Estudo clínico fase II, randomizado, duplo-cego, sobre o uso da ranitidina em pacientes diabéticos com sepse grave e choque séptico
Palavras-chave em português
Diabetes
Fase 2
Ranitidina
Sepse
Resumo em português
A sepse é definida como uma disfunção orgânica ameaçadora à vida secundária à resposta desregulada do organismo a uma infecção, sendo responsável por uma alta e crescente taxa de internação hospitalar no Brasil e no mundo. Muitas comorbidades, como o diabetes, podem predispor à infecção e, consequentemente à sepse. Camundongos diabéticos com sepse apresentaram uma expressão menor de CXCR2 em neutrófilos, sendo que a administração de anti-H2 aumentou a expressão desses receptores e reduziu a mortalidade. Assim, esse estudo tem por objetivo avaliar se o uso da ranitidina, um anti-H2, nos pacientes portadores de diabetes mellitus com sepse grave ou choque séptico pode melhorar a resposta ao tratamento. Para isso, 36 pacientes portadores de diabetes mellitus, com sepse grave ou choque séptico, admitidos na Unidade de Emergência do HC-FMRP-USP entre outubro de 2014 a outubro de 2019, participaram de um estudo clínico fase 2, duplo cego, randomizado, com 2 grupos. A duração da intervenção foi de 7 dias, sendo que um grupo recebeu 300mg de ranitidina a cada 6 horas e o outro, placebo. Foram avaliados a expressão de CXCR2 na admissão (D0), no dia 2 (D2) e no dia 7 (D7), juntamente com parâmetros clínicos e dosagem de citocinas e NETs. Dentre os participantes, 18 pacientes receberam placebo (grupo A) e 17 ranitidina (grupo B). As características demográficas basais e o manejo da sepse foram semelhantes nos dois grupos. Apenas a média das glicemias dos pacientes que evoluíram para óbito foi maior no grupo que recebeu ranitidina (245mg/dL) em comparação com o placebo (149mg/dL) (p < 0,05). Não houve diferença significativa entre os grupos em relação ao escore SOFA, mortalidade, uso de droga vasoativa, ventilação mecânica, terapia renal substitutiva, tempo de internação e complicações hospitalares. Destaca-se que os pacientes sépticos apresentaram expressão de CXCR2 significativamente maior do que os controles saudáveis (52% vs 85%, respectivamente, p = 0,0063). Os pacientes sépticos que obtiveram alta hospitalar apresentaram um aumento significativo na expressão de CXCR2 no D7 em comparação à admissão (44% vs 68%, respectivamente, p = 0,02). Não houve diferença significativa na expressão de CXCR2 entre os grupos placebo e ranitidina. A administração de ranitidina reduziu significativamente os níveis de IL-6 e ST2 nos dias D2 e D7, respectivamente, em comparação com o grupo que recebeu placebo. Também, indivíduos com sepse grave que receberam ranitidina apresentaram menos NETs do que o placebo no D7. Concluímos que a administração de ranitidina em pacientes com diabetes mellitus sépticos reduziu a produção de citocinas inflamatórias e NETs, e não causou efeitos colaterais. Porém a ranitidina não alterou a expressão de CXCR2 em neutrófilos. Assim, a ranitidina pode ter um efeito benéfico no tratamento da sepse em paciente com diabetes mellitus, sendo ainda necessário a realização de mais estudos.
Título em inglês
A phase II randomized, double-blind, placebo controlled study of the safety and efficacy of ranitidine in diabetic patients with severe sepsis and septic shock
Palavras-chave em inglês
Diabetes
Fase 2
Ranitidine
Sepsis
Resumo em inglês
Sepsis is defined as a life-threatening organ dysfunction secondary to unregulated response to infection, being responsible for a high and growing rate of hospitalization in Brazil and worldwide. Many comorbidities, such as diabetes, can predispose to infection and, consequently, to sepsis. Diabetic mice with sepsis showed reduced expression of CXCR2 in neutrophils, and the administration of anti-H2 increased the expression of these receptors and reduced mortality. Thus, this study aims to assess whether the use of ranitidine, an anti-H2, in diabetic patients with severe sepsis or septic shock can improve the response to treatment. For this, 36 diabetic patients, with severe sepsis or septic shock, admitted to the Emergency Unit of HC-FMRP-USP between October 2014 to October 2019, participated in a phase 2, double blind, randomized clinical study. The duration of the intervention was 7 days, with one group receiving 300mg of ranitidine every 6 hours and the other, placebo. The expression of CXCR2 at admission (D0), on day 2 (D2) and on day 7 (D7) were evaluated, along with clinical parameters and cytokine and NETs dosage. Among the participants, 18 patients received placebo (group A) and 17 ranitidine (group B). Baseline demographic characteristics and sepsis management were similar in both groups. Only the mean blood glucose levels of patients who died were higher in the group that received ranitidine (245mg/dL) compared to placebo (149mg/dL) (p <0.05). There was no significant difference between the groups regarding the SOFA score, mortality, vasoactive drug use, mechanical ventilation, renal replacement therapy, length of stay and hospital complications. Septic patients had significantly higher CXCR2 expression than healthy controls (52% vs 85%, respectively, p = 0.0063). Septic patients who were discharged from hospital showed a significant increase in CXCR2 expression at D7 compared to admission (44% vs 68%, respectively, p = 0.02). There was no significant difference in CXCR2 expression between placebo and ranitidine groups. Ranitidine administration significantly reduced the levels of IL-6 and ST2 on days D2 and D7, respectively, compared to the placebo group. Also, individuals with severe sepsis who received ranitidine had less NETs than placebo at D7. Thus, we conclude that administration of ranitidine in diabetic septic patients reduced the production of inflammatory cytokines and NETs, and did not cause side effects. However, ranitidine did not alter the expression of CXCR2 in neutrophils. Thus, ranitidine may have a beneficial effect in the treatment of sepsis in diabetic patients, and further studies are needed.
 
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DANIELZOPPIco.pdf (2.59 Mbytes)
Data de Publicação
2021-04-20
 
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