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Doctoral Thesis
DOI
10.11606/T.17.2019.tde-07122018-092708
Document
Author
Full name
Luciano Fonseca Lemos de Oliveira
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2018
Supervisor
Committee
Simões, Marcus Vinícius (President)
Cunha Neto, Edecio
Marin Neto, Jose Antonio
Ramos, Celso Dario
Title in Portuguese
Emprego de métodos de imagem de alta-resolução in vivo para estudo das alterações perfusionais e inflamatórias miocárdicas em modelo experimental de cardiomiopatia chagásica crônica no hamster
Keywords in Portuguese
Inflamação miocárdica
Miocardiopatia chagásica
Perfusão miocárdica
Abstract in Portuguese
Fundamento: Distúrbios da perfusão miocárdica (DPM) é um achado comum na cardiomiopatia chagásica crônica (CCC), mas não é claro se essas alterações podem preceder a progressão da disfunção sistólica e da lesão tecidual fibrosante do ventrículo esquerdo (VE). Nós investigamos a evolução temporal das alterações da perfusão miocárdica e suas correlações com a disfunção sistólica e histopatologia do VE em um modelo experimental de CCC. Métodos: Foram estudados Hamsters sírios fêmeas (n=40) infectados com 3,5x104 formas tripomastigotas sanguíneas de T. cruzi (cepa Y) e seus respectivos controles (n=12). Os animais sobreviventes (controles, n= 10; infectados, n= 22) foram submetidos aos exames de imagem in vivo 2, 4, 6, 8 e 10 meses após a infecção. SPECT de alta resolução com 99mTcsestamibi foi utilizada para avaliar o tamanho do DPM pela construção de mapas polares considerando como limiar de captação as contagens abaixo de 50% em relação ao pixel de máxima contagem. A função e morfologia do VE foram avaliadas pelo ecocardiograma-2D. As medidas obtidas foram a fração de ejeção (FEVE) e os diâmetros sistólico e diastólico do ventrículo esquerdo (DSVE e DDVE). Os animais foram submetidos a imagens de PET para avaliação de viabilidade e inflamação miocárdica com 18F-FDG 10 meses após infecção. As imagens de PET foram co-registradas com as imagens de SPECT. A análise histopatológica incluiu a quantificação da intensidade de inflamação e da extensão de fibrose. A avaliação das diferenças entre os dois grupos ao longo do tempo foi realizada por meio da análise de variância (ANOVA) para modelos mistos de medidas repetidas. Adicionalmente, foi realizada uma análise de variância (ANOVA) considerando animais controles e dois subgrupos de animais infectados (com e sem disfunção do VE). Resultados: Na análise de variância para modelos mistos, não foi observada diferença significativa no comportamento da FEVE entre os grupos ao longo do tempo (valor-p da interação grupos#tempo= 0,06). Houve aumento progressivo do DSVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001), do DDVE (valor-p da interação grupos#tempo< 0,001) e dos DPM (valor-p da interação grupos#tempo= 0,03) nos animais infectados com a diferença nessas variáveis sendo observada a partir de 8m pós-infecção. Dos animais infectados sobreviventes até o final do estudo, 8 de 22 (36%) apresentaram queda significativa da FEVE após 8 (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0,007) e 10 (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0,0001) meses de infecção quando comparados aos animais controles e animais infectados sem disfunção sistólica do VE, respectivamente. Entretanto, nesse subgrupo de animais, a deterioração da perfusão foi significativa a partir de 6 meses de infecção. Os DPM em fases mais precoces se correlacionaram com a FEVE, com os diâmetros do VE tardios e com a fibrose miocárdica. Além disso, o DPM no 6º mês se correlacionou com queda da FEVE do 6º para o 10º mês após infecção (r= 0,56, p=0,0008). DPM ocorreram em frequência e topografia comparável a doença humana, em regiões de miocárdio viável e topograficamente correlacionados com maior captação regional de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica, confirmada pelo estudo histológico.Conclusão: Defeitos de perfusão em repouso precede o desenvolvimento e se correlaciona com a deterioração ulterior da disfunção sistólica e da lesão tecidual do VE na CCC experimental. DPM foi topograficamente associado a captação elevada de 18F-FDG sugerindo correlação entre a inflamação e a deterioração da perfusão miocárdica. Nossos resultados sugerem que DPM pode ser um marcador substituto de inflamação miocárdica na CCC levantando a possibilidade da utilização de imagens de perfusão na estratificação de risco e monitorização da evolução dessa doença miocárdica.
Title in English
Use of high-resolution imaging methods for in vivo study of perfusion and myocardial inflammatory changes in an experimental model of chronic Chagas cardiomyopathy in hamster
Keywords in English
cardiomyopathy
Myocardial inflammationl
myocardial perfusion
Abstract in English
Background: Myocardial perfusion defects (MPD) is a common finding in Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC), but it is unclear if the perfusion late derangement can precede the left ventricular (LV) systolic dysfunction and fibrosis. We investigated the time-course of myocardial perfusion changes and the correlation with the histology and the progression of LV systolic dysfunction in an experimental model of CCC. Methods: The study included 40 female Syrian hamsters infected with 3.5x104 trypomastigotes forms of T. cruzi Y-strain and their respective controls (n=10). Surviving animals (22 infected and 10 controls) were submitted to in vivo imaging 2, 4, 6, 8 and 10- months afterwards. Rest high-resolution SPECT imaging using 99mTc-sestamibi was used to assess MPD extension that was analyzed by using polar maps considering the threshold <50% uptake compared to the maximum. The left ventricular ejection fraction (LVEF) and the systolic and diastolic diameter (LVSD and LVDD) were assessed by using 2Dechocardiogram. The animals underwent PET imaging using 18F-FDG for assessment of myocardial viability and inflammation. Histological analysis included quantification of myocardial inflammation intensity and fibrosis extension. Two way ANOVA was used for mixed models of repeated measured between two groups over the time. Additionally, one way ANOVA was used for three groups regarding the myocardial involvement within infected animals. Results: The two way ANOVA did not reveal difference in the LVEF between the groups over the time (p-value of interaction groups#time= 0.06). LVSD, LVDD and MPD presented progressive increase in infected animals (p-value of interaction groups#time< 0.05) and the differences were observed from 8 months after infection. Eight out of 22 (36%) surviving infected animals showed significant LV ejection fraction (LVEF) deterioration after 8-months (%; 60±11 vs 70±3 vs 70±5, p=0.007) and 10-months (%; 54±9 vs 70±3 vs 70±3, p<0.0001) compared to control and infected animals without systolic disfunction, respectively. However, MPD in infected animals showing LV systolic disfunction displayed significant progressive deterioration 6 monts after infection. Early stages of MPD correlated with the late values of LVEF, LVSD, LVDD and myocardial fibrosis. Moreover, MPD at 6-months correlated with the LVEF decrease from 6 to 10 months after infection (r= 0,56, p=0,0008). MPD exhibited frequency and topographic similarities with human CCC. Also, MPD correspond to metabolically viable myocardium and correlates topographically with higher 18F-FDG uptake suggesting MPD due to myocardial inflammation which was confirmed by histologic analysis. Conclusions: Rest MPD precedes the development and correlates with the ulterior fibrosis and deterioration of LV systolic dysfunction in experimental CCC. The MPD was topographically associated with elevated 18F-FDG uptake, suggesting a correlation between inflammation and the myocardial perfusion derangement. Our findings suggest that MPD maybe a surrogated marker of myocardial inflammation in CCC and raise the possibility of using perfusion imaging for risk stratification and monitoring the course of this myocardial disease.
 
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Publishing Date
2019-02-13
 
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