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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2021.tde-07022022-150515
Documento
Autor
Nome completo
Maria Izaura Sedoguti Scudeler Agnollitto
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2021
Orientador
Banca examinadora
Moriguti, Julio Cesar (Presidente)
Júnior, Jorge Elias
Leoni, Renata Ferranti
Lôbo, Rômulo Rebouças
Título em português
Influência do fluxo sanguíneo cerebral na perda volumétrica encefálica relacionada à Doença de Alzheimer
Palavras-chave em português
Arterial spin labeling
Atrofia encefálica
Comprometimento cognitivo leve
Doença de Alzheimer
Fluxo sanguíneo cerebral
Imagem por ressonância magnética
Resumo em português
Introdução: O aumento da expectativa de vida, decorrente do desenvolvimento socioeconômico e avanços na medicina, tem levado ao rápido envelhecimento populacional em todo o mundo. O impacto desse processo sobre a saúde é observado no aumento de doenças crônico-degenerativas incluindo a demência, cuja principal etiologia é a Doença de Alzheimer (DA), uma alteração neurodegenerativa primária, progressiva e irreversível, que leva ao declínio cognitivo e funcional. Os principais marcadores fisiopatológicos são as placas amiloides extracelulares e os emaranhados neurofibrilares intracelulares que causam neurodegeneração. Estudos têm evidenciado a importância de alterações vasculares no estabelecimento da fisiopatologia, sendo que o exame de Imagem por Ressonância Magnética (IRM) do encéfalo pode fornecer dados relacionados tanto ao fluxo sanguíneo cerebral (FSC) quanto ao volume encefálico, podendo se tornar um importante biomarcador ao evidenciar alterações em fases precoces da DA, como na fase prodrômica de Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), permitindo melhor esclarecimento da fisiopatologia e estudo de novas terapias modificadoras da doença. Objetivo: Visto que a atrofia encefálica é um importante biomarcador de neurodegeneração na DA, o presente estudo foi realizado a fim de verificar a correlação entre atrofia e FSC nos pacientes com diagnóstico de CCL e DDA fase leve, com o objetivo de evidenciar se as alterações no FSC podem ser consideradas possíveis biomarcadores vasculares no diagnóstico do continnun da DA. Materiais e Métodos: Foram avaliados 42 idosos acima de 60 anos, sendo 11 voluntários saudáveis, 16 com diagnóstico de CCL e 15 com diagnóstico de DDA fase leve. Todos foram submetidos a avaliação neuropsicológica para alocação no grupo correto. Posteriormente foram adquiridas imagens do encéfalo em equipamento de Ressonância Magnética de 3 Teslas para obtenção de dados qualitativos (Medial Temporal Atrophy - MTA, Entorhinal Cortex Atrophy - ERICA, Posterior Cortical Atrophy - PCA e Fazekas) e quantitativos (volume dos hipocampos, Índice de Assimetria dos hipocampos, volume das substâncias branca e cinzenta, volume do fluido cerebroespinhal), incluindo FSC medido por meio de Arterial Spin Labeling (ASL). Resultados: Com relação aos dados qualitativos, quando comparado o grupo CCL com o controle, observou-se diferença com relação a MTA esquerdo (OR 9,63; p=0,02), MTA direito (OR 6,14; p=0,04), ERICA esquerdo (OR 9,09; p=0,04) e Fazekas (OR 6,92; p=0,04). Com relação aos dados quantitativos, quando comparado o grupo controle com DDA fase leve, observou-se diferença com relação a volume de substância branca (diferença estimada de 82442mm3; IC 1035,99 - 163848,00; p=0,04). Quando comparado o grupo CCL com o controle, observou-se redução no FSC normalizado nas seguintes regiões: cingulado posterior esquerdo (diferença estimada de -0,38; p=0,02), cingulado posterior direito (diferença estimada de -0,45; p=0,02) e precuneo direito (diferença estimada de -0,28; p <0,01); e aumento de FSC normalizado no polo temporal superior direito (diferença estimada de 0,22; p=0,03). Observou-se também que no grupo CCL, quanto menor o volume da substância cinzenta menor o FSC no cingulado posterior esquerdo; assim como quanto maior o volume de fluido cerebroespinhal, consequente à redução volumétrica encefálica, maior o FSC no polo temporal superior direito. Discussão: O hipocampo e o córtex entorrinal são as estruturas que apresentam alterações precoces associadas ao processo de neurodegeneração e por isso já podem ser visualizadas em pacientes com diagnóstico de CCL sendo documentadas por maiores escores em MTA e ERICA. O grupo controle apresentou volume de substância branca maior que o grupo DDA fase leve, tal achado pode estar associado a atrofia cortical com desmielinização das fibras. Com relação aos dados quantitativos de FSC normalizados, quando comparado o grupo CCL com o grupo controle, o primeiro apresentou redução do FSC nas regiões do cingulado posterior esquerdo, cingulado posterior direito e precuneo direito que podem estar associadas ao processo de neurodegeneração; além de aumento de FSC no polo temporal superior direito que pode estar associado a mecanismos compensatórios à neurodegeneração. No grupo CCL, observou-se que quanto menor o volume da substância cinzenta, menor o FSC no cingulado posterior esquerdo. Nesse mesmo grupo, quanto maior o volume de fluido cerebroespinhal, consequente à redução volumétrica encefálica, maior o FSC no polo temporal superior direito. Alterações no FSC aparecem no início da progressão da DA, na fase prodrômia de CCL. Conclusão: O estudo demonstrou que nos pacientes com diagnóstico de CCL, a redução de FSC no cingulado posterior esquerdo apresentou correlação com atrofia da substância cinzenta, assim como o aumento de FSC no polo temporal superior direito apresentou correlação com aumento de fluido cerebroespinhal, evidenciando a provável influência do FSC na atrofia encefálica relacionada à DA. Em conjunto, estes achados posicionam o FSC como um possível biomarcador vascular para diagnósticos da DA em fases precoces.
Título em inglês
Influence of cerebral blood flow on volumetric loss related to Alzheimer's Disease
Palavras-chave em inglês
Alzheimer's disease
Arterial spin labeling
Brain atrophy
Cerebral blood flow
Magnetic resonance imaging
Mild cognitive impairment
Resumo em inglês
Introduction: The increase in life expectancy, resulting from socioeconomic development and advances in medicine, has led to a rapid population aging around the world. The impact of this process on health is observed in the increase in chronic degenerative diseases, including dementia, whose main etiology is Alzheimer's Disease (AD), a primary, progressive and irreversible neurodegenerative disorder that leads to cognitive and functional decline. The main pathophysiological markers are extracellular amyloid plaques and intracellular neurofibrillary tangles that cause neurodegeneration. Studies have shown the importance of vascular changes in the establishment of pathophysiology, and Magnetic Resonance Imaging (MRI) examination of the brain can provide data related to both cerebral blood flow (CBF) and brain volume, and may become an important biomarker by showing changes in early stages of AD, such as in the prodromal stage of Mild Cognitive Impairment (MCI), allowing for better clarification of the pathophysiology and study of new therapies that modify the disease. Objective: Since brain atrophy is an important biomarker of neurodegeneration in AD, the present study was carried out in order to verify the correlation between atrophy and CBF in patients diagnosed with MCI and mild phase ADD, in order to demonstrate whether changes in CBF can be considered as possible vascular biomarkers in the diagnosis of the DA continuum. Materials and Methods: Forty-two elderlies over 60 years of age were evaluated, being 11 healthy volunteers, 16 MCI and 15 mild ADD. All underwent neuropsychological assessment for allocation in the correct group. Subsequently, images of the brain were acquired in 3 Teslas MRI equipment to obtain qualitative data (Medial Temporal Atrophy - MTA, Entorhinal Cortex Atrophy - ERICA, Posterior Cortical Atrophy - PCA and Fazekas) and quantitative data (hippocampal volume, hippocampal Asymmetry Index, gray and white matter volume, cerebrospinal fluid volume), including CBF measured with Arterial Spin Labeling (ASL). Results: Regarding qualitative data, when comparing MCI with control, there was a difference in left MTA (OR 9.63; p=0.02), right MTA (OR 6.14; p=0 .04), left ERICA (OR 9.09; p=0.04) and Fazekas (OR 6.92; p=0.04). Regarding quantitative data, when comparing control with mild ADD, there was a difference in volume of white matter (estimated difference 82442mm3; CI 1035.99 - 163848.00; p=0.04). When comparing MCI with control, a reduction in normalized CBF was observed in the following regions: left posterior cingulate (estimated difference -0.38; p=0.02), right posterior cingulate (estimated difference -0.45; p=0.02) and right precuneu (estimated difference -0.28; p <0.01); and increase in normalized CBF in the right upper temporal pole (estimated difference 0.22; p=0.03). It was also observed that in MCI, the smaller the gray matter volume, the smaller the CBF in the left posterior cingulate; as well as the greater the cerebrospinal fluid volume, consequent to the encephalic volumetric reduction, the greater the CBF in the right superior temporal pole. Discussion: Hippocampus and entorhinal cortex are the structures that present early changes associated with the neurodegeneration process and therefore can already be seen in patients with MCI, being documented by higher scores in MTA and ERICA. Controls had a greater volume of white matter than mild ADD, such finding may be associated with cortical atrophy with demyelination of fibers. Regarding quantitative data of normalized CBF, when compared MCI with control, the former presented a reduction in the CBF in the following regions: left posterior cingulate, right posterior cingulate and right precuneu, which may be associated with the neurodegeneration process; in addition to an increase in CBF in the right upper temporal pole, which may be associated with compensatory mechanisms for neurodegeneration. In MCI, it was observed that the smaller the gray matter volume, the smaller the CBF in the left posterior cingulate. In this same group, the greater the volume of cerebrospinal fluid, resulting from the encephalic volume reduction, the greater the CBF in the right upper temporal pole. Changes in CBF appear early in AD progression, in the prodromal phase of MCI. Conclusion: The study demonstrated that in patients with MCI, the reduction of CBF in the left posterior cingulate correlated with gray matter atrophy, as well as the increase of CBF in the right upper temporal pole correlated with an increase in cerebrospinal fluid, demonstrating the likely influence of CBF in AD related brain atrophy. Together, these findings position the CBF as a possible vascular biomarker for early-stage AD diagnoses.
 
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Data de Publicação
2022-02-15
 
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