Doctoral Thesis

A cardiomiopatia chagásica crônica (CCC) é considerada um sério problema de saúde pública nas áreas endêmicas da América Latina, representando uma das maiores causas de insuficiência cardíaca e morte súbita. Evidências obtidas em diversos estudos clínicos e experimentais indicam a existência de 2 mecanismos patogênicos principais para explicar o desenvolvimento da CCC: parasitismo persistente e de baixa intensidade pelo T. cruzi e a lesão inflamatória exacerbada por mecanismos autoimunes. Sendo assim, podemos afirmar que a lesão histopatológica essencial da CCC é a miocardite incessante de baixa intensidade associada à produção de citocinas. O presente estudo investigou a hipótese de que o uso prolongado da pentoxifilina (PTX) possa ser uma intervenção farmacológica efetiva para a imunomodulação, reduzindo a inflamação e, consequentemente, associando-se à diminuição das anormalidades perfusionais miocárdicas e à preservação da função sistólica do ventrículo esquerdo. O objetivo do estudo foi avaliar os efeitos do uso crônico da PTX sobre a evolução da função sistólica regional e global do ventrículo esquerdo, sobre a presença e extensão dos distúrbios de perfusão miocárdica e sobre a ocorrência de eventos arrítmicos. Trata-se de estudo clínico prospectivo, duplo cego, que incluiu 38 pacientes com CCC randomizados para PTX (n=19), 400 mg 3x/dia por 6 meses ou placebo (PLC), (n=19). Na condição basal e pós-tratamento os pacientes submeteram-se a dosagem dos níveis séricos de citocinas (IFN-γ, IL-10, IL-6, TNF-α, TGF-β e endotelina-1), além de outros marcadores séricos (proteína C reativa (PCR) e NT-próBNP), Eco-2D, Cintilografia de perfusão miocárdica, eletrocardiograma (ECG), Holter de 24h e aplicação de questionário para avaliação da qualidade de vida relacionada à saúde. ANOVA de efeitos mistos para medidas repetidas foi utilizada para testar o efeito do tratamento entre os grupos, com p bicaudal < 0,05. Na condição basal, não evidenciamos diferenças significativas entre os grupos em qualquer dos parâmetros estudados. Nas comparações entre os grupos da condição basal para o pós-tratamento, observamos redução dos níveis de TNF-α no grupo PTX de 10,14 ± 5,5 pg/ml para 8,32 ± 3,6 pg/ml quando comparado ao grupo PLC, além de aumento dos níveis séricos de IL10 no grupo PTX 2,74 ± 0,7 pg/ml para 5,61 ± 8,6 pg/ml, porém estes achados não alcançaram significância estatística. Os demais marcadores séricos não apresentaram diferenças significativas. Também não observamos quaisquer alterações significativas entre as variáveis ecocardiográficas. Nos pacientes tratados com a PTX, a FEVE apresentou variação muito discreta de seus valores médios de 46,2% ± 7,9 para 47,4% ± 7,0 e 48,2±6,6 para 48,0±6,9 no grupo PLC (p= 0,37). O estudo cintilográfico também não evidenciou efeitos significativos sobre os defeitos de perfusão nos pacientes de ambos os grupos. A análise da qualidade de vida relacionada à saúde, evidenciou melhora significativa da capacidade funcional dos pacientes do grupo tratamento (p=0,01). Conclusões: Os resultados desse estudo apontam para um potencial efeito positivo da PTX na modulação do perfil inflamatório dos pacientes com CCC. Apesar disso, o uso prolongado da pentoxifilina em pacientes com CCC não foi capaz de atenuar a disfunção ventricular ou reduzir os defeitos de perfusão miocárdica.

Chronic Chagas cardiomyopathy (CCC) is considered a serious public health issue in endemic areas of Latin America, representing one of the leading causes of heart failure and sudden death. Evidence from various clinical and experimental studies indicates two main pathogenic mechanisms for the development of CCC: persistent, low-intensity parasitism by T. cruzi and exacerbated inflammatory damage due to autoimmune mechanisms. Thus, it can be said that the essential histopathological lesion of CCC is low-intensity, persistent myocarditis associated with cytokine production. This study investigated the hypothesis that prolonged use of pentoxifylline (PTX) may be an effective pharmacological intervention for immunomodulation, reducing inflammation and consequently reducing myocardial perfusion abnormalities and preserving left ventricular systolic function. The objective of the study was to evaluate the effects of chronic PTX use on the progression of global and regional left ventricular systolic function, the presence and extent of myocardial perfusion abnormalities, and the occurrence of arrhythmic events. This was a prospective, double-blind clinical study that included 38 patients with CCC, randomized to receive either PTX (n=19), 400 mg 3 times a day for 6 months, or placebo (PLC) (n=19). At baseline and post-treatment, patients underwent serum cytokine measurements (IFN-γ, IL-10, IL-6, TNF-α, TGF-β, and endothelin-1), as well as other serum markers (C-reactive protein (CRP) and NT-proBNP), 2D echocardiography, myocardial perfusion scintigraphy, electrocardiogram (ECG), 24-hour Holter monitoring, and a quality of life questionnaire. Mixed-effects ANOVA for repeated measures was used to test the effect of treatment between groups, with a two-tailed p-value of <0.05. At baseline, no significant differences were observed between the groups in any of the parameters studied. Comparisons between groups from baseline to post-treatment showed a reduction in TNF-α levels in the PTX group from 10.14 ± 5.5 pg/ml to 8.32 ± 3.6 pg/ml compared to the PLC group, along with an increase in IL-10 levels in the PTX group from 2.74 ± 0.7 pg/ml to 5.61 ± 8.6 pg/ml, although these findings did not reach statistical significance. No significant differences were observed in the other serum markers. Likewise, no significant changes were found in echocardiographic variables. In PTX-treated patients, LVEF showed only a slight change from 46.2% ± 7.9 to 47.4% ± 7.0, compared to a change from 48.2% ± 6.6 to 48.0% ± 6.9 in the PLC group (p=0.37). The scintigraphic study did not reveal significant effects on perfusion defects in either group. The analysis of health-related quality of life showed a significant improvement in functional capacity in the treatment group (p=0.01). Conclusions: The results of this study suggest a potential positive effect of PTX in modulating the inflammatory profile of CCC patients. However, prolonged use of pentoxifylline in CCC patients was not able to attenuate ventricular dysfunction or reduce myocardial perfusion defects.