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Tesis Doctoral
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2022.tde-03022023-103701
Documento
Autor
Nombre completo
José Italo Soares Mota
Instituto/Escuela/Facultad
Área de Conocimiento
Fecha de Defensa
Publicación
Ribeirão Preto, 2022
Director
Tribunal
Castro, Margaret de (Presidente)
Czepielewski, Mauro Antonio
Elias, Lucila Leico Kagohara
Gadelha, Mônica Roberto
Título en portugués
Avaliação da biologia telomérica na tumorigênese dos craniofaringiomas
Palabras clave en portugués
Craniofaringioma
Telômeros
Tumorigênese
ß-catenina
Resumen en portugués
Introdução: Craniofaringioma adamantinomatoso (aCF) tem como principal alteração molecular a presença de mutação no gene CTNNB1 e ativação da via Wnt. Redução do comprimento dos telômeros e/ou aumento da atividade da telomerase têm sido envolvidos no desenvolvimento e progressão de neoplasias. Objetivo: Avaliar como o comprimento dos telômeros se comporta no craniofaringioma adamantinomatoso (aCP) e se contribui para a patogênese de aCPs com e sem mutações no gene CTNNB1 e seu potencial significado clínico e prognóstico. Métodos: Estudo retrospectivo transversal envolvendo 42 pacientes com aCF de dois centros terciários. Dados clínico-patológicos foram coletados dos prontuários. Amostras dos tumores frescas congeladas foram utilizadas para análise de DNA e RNA. Comprimento telomérico foi avaliado por qPCR (razão T/S), mutações somáticas no gene CTNNB1 e na região promotora do TERT (TERTp) foram avaliadas por Sanger e/ou sequenciamento de nova geração. Resultados: Mutações no CTNNB1 foram detectadas em 29 (69%) dos tumores. Houve maior frequência de mutações CTNNB1 em aCFs de pacientes diagnosticados com idade menor de 15 anos (85% vs 15%; p=0,04) e maior tendência à doença recorrente (76% vs 24%; p=0,1). Não foi detectada mutação na região do promotor do gene TERT (TERTp). O comprimento telomérico foi menor em aCFs com mutação no CTNNB1 (0,441, IQR:0.297-0.597 vs 0.607, IQR:0.445-0,778; p=0,04), mas essa diminuição não foi associada às características clínico-patológicas nem com recorrência dos tumores. Conclusão: Em aCF as mutações CTNNB1 são mais frequentes em crianças e adolescentes e parecem associar-se à doença progressiva. Os aCFs com mutação CTNNB1 têm telômeros mais curtos. Esta é a forte evidência para uma relação entre a via Wnt/ß-catenina e a biologia do telômero na patogênese dos aCFs.
Título en inglés
Evaluation of telomeric biology in the tumorigenesis of craniopharyngiomas
Palabras clave en inglés
Craniopharyngioma
Telomeres
Tumorigenesis
ß-catenin
Resumen en inglés
Introduction: Adamantinomatous craniopharyngioma (aCF) has the presence of CTNNB1 mutation and the activation of the Wnt pathway as its main molecular alterations. Reduced telomere length and/or increased telomerase activity have been involved in the development and progression of neoplasms. Objectives: To evaluate how telomeres length behaves in aCPs and if it contributes to the pathogenesis of aCPs with and without CTNNB1 mutations. Design: Retrospective cross-sectional study enrolling 42 aCP patients from two tertiary institutions. Methods: Clinicopathological features were retrieved from patient's charts. Fresh frozen tumors were used for RNA and DNA analyses. Telomere length was evaluated by qPCR (T/S ratio). Somatic mutations in TERT promoter (TERTp) and CTNNB1 were detected by Sanger and/or whole-exome sequencing. Results: Mutations in CTNNB1 were detected in 29 (69%) tumors. There was higher frequency of CTNNB1 mutations in aCPs from patients diagnosed under the age of 15 years (85% vs 15%; p=0.04) and a trend to recurrent disease (76% vs 24%; p=0.1). No mutation was detected in the TERTp region. The telomeres were shorter in CTNNB1-mutated aCPs (0.441, IQR:0.297-0.597 vs 0.607, IQR:0.445-0.778; p=0.04) but it was neither associated with clinicopathological features nor with recurrence. Conclusions: CTNNB1 mutations are more frequent in children and adolescents and appear to associate with progressive disease. CTNNB1-mutated aCPs have shorter telomeres, demonstrating a relationship between the Wnt/ß-catenin pathway and telomere biology in the pathogenesis of aCPs.
 
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Fecha de Publicación
2023-02-07
 
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