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Tese de Doutorado
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-05062020-085745
Documento
Autor
Nome completo
Enrico Salomão Ioriatti
E-mail
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2019
Orientador
Banca examinadora
Carlotti Junior, Carlos Gilberto (Presidente)
Landeiro, José Alberto
Borba, Luis Alencar Biurrum
Colli, Benedicto Oscar
Tirapelli, Daniela Pretti da Cunha
Título em português
Análise do perfil MicroRnas circulantes como preditores do diagnóstico e do prognóstico cirúrgico de pacientes portadores de Esclerose Mesial Temporal
Palavras-chave em português
Amígdalo hipocampectomia
Análise de ROC
Biomarcadores
Epilepsia
Hipocampo
microRNAs
Resumo em português
Introdução: A epilepsia é a condição neurológica grave de maior prevalência do mundo em todas as idades, acometendo cerca de 1% da população. A epilepsia do lobo temporal mesial com esclerose hipocampal (ELTM-EH) é a forma mais comum e bem definida de epilepsia focal sintomática. O tratamento cirúrgico da ELTM-EH pode obter a longo prazo o controle total de crises em até 83% dos pacientes. Entretanto, cerca de 10% dos pacientes evoluem com resultado cirúrgico insatisfatório. A ELTM-EH está associada as alterações amplas do perfil de expressão dos microRNAs (miRNAs) do hipocampo. Estudos recentes demonstram a existência de miRNAs estáveis no sangue periférico e em outros fluidos corporais, comprovadamente aplicáveis como biomarcadores, cuja abrangência vai do diagnóstico à resposta terapêutica. Nesse contexto, o presente estudo tem por objetivo analisar a expressão de microRNAs circulantes como preditores do resultado cirúrgico em pacientes portadores de esclerose mesial temporal submetidos à amígdalo hipocampectomia. Materiais e Métodos: Foram selecionados 28 pacientes submetidos à Lobectomia Temporal Anterior + Amigdalo Hipocampectomia em consequência de ELTM-EH farmacorresistente, com no mínimo 18 meses de seguimento pós-operatório. Quatorze deles com resposta cirúrgica favorável (Engel IA) e quatorze com resposta desfavorável ( Engel III e IV). 11 voluntarios saudáveis foram utilizados como controle. Amostras de sangue e hipocampo foram coletadas de forma padronizada durante o ato cirúrgico e o diagnóstico histopatológico de esclerose temporal foram confirmados de acordo com os critérios da ILAE. Os níveis de expressão dos miR27a-3p, miR-328-3p e miR- 654-3p foram avaliados pela técnica de RQ-PCR nas amostras sanguíneas. Análises de Variância (ANOVA), com teste post hoc de Bonferroni e curvas Receiver Operating Characteristic (ROC) foram realizadas. Resultados: Os níveis de expressão do miR27a-3p no soro não foram capazes de discriminar indivíduos doentes de indivíduos saudáveis (AUC= 66,9%, p = 0,11), bem como também não foram capazes de discriminar pacientes com prognóstico cirúrgico favorável e desfavorável (AUC= 59,7% p = 0,38). Já os níveis de expressão do miR-328-3p no soro, apresentou uma incrível capacidade de discriminar indivíduos doentes de controles sadios (AUC = 93,5% p < 0,001), porém também não foram capazes de discriminar o prognóstico cirúrgico (AUC = 62,8% p = 0,25). Por fim os níveis de expressão do miR-654-3p foram capazes de diferenciar indivíduos doentes e saudáveis apenas para os pacientes do grupo com evolução pós operatória favorável (AUC = 74,7% p = 0,004). Todavia foi o único marcador capaz de discriminar o prognóstico cirúrgico (AUC = 73,6% p = 0,04*).
Título em inglês
Expression of circulating microRNAs as predictors of diagnosis and surgical outcome in patients with mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis
Palavras-chave em inglês
Amygdalohippocampectomy
Biomakers
Epilepsy
Hippocampus
microRNA
ROC analyses
Resumo em inglês
Introduction: Epilepsy is the most prevalent severe neurological condition in the world for all ages, and affects about 1% of the global population. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis (MTLE-HS) is the most common and welldefined form of symptomatic focal epilepsy. When combined with drug therapy, surgical intervention may provide long-term total seizure control in 62-83% of patients. Unfortunately, about 10% of operated cases have little or no improvement in seizure control. Despite the range of factors that may negatively influence the surgical outcome, it is not possible to delineate the prognosis in patients individually (34). Thus, several researches pursue new paradigms in an attempt to better determine such prognosis. Among them there are studies involving molecular biology. Mesial temporal lobe epilepsy with hippocampal sclerosis is associated with alterations in miRNA expression profile, particularly in the hippocampus. Considering the topics explored, the present study aims to evaluate the peripheral blood expression of miRNAs as biomarkers for MTLE-HS diagnosis. Material and Methods: Twenty-eight patients who underwent anterior temporal lobectomy+amygdalohippocampectomy as a consequence of drug-resistant MTLEHS were selected. All patients had at least 18 months of postoperative follow-up, 14 with favorable surgical response (Engel IA) and 14 with unfavorable response (Engel III-IV). The control group was composed by serum samples from 11 healthy volunteers. Analysis of expression profiles from miR-27a-3p, miR-328-3p and miR- 654-3p were performed. For miRNA expression analysis, real time PCR technique was performed and ANOVA and ROC curve analyses were done to discriminate the groups. Findings: Serum miR27a-3p expression levels were unable to discriminate between sick and healthy subjects (AUC = 66.9%, p = 0.11), nor were they able to discriminate between patients with favorable and unfavorable surgical outcomes. (AUC = 59.7% p = 0.38). Serum miR-328-3p expression levels showed an incredible ability to discriminate sick individuals from healthy controls (AUC = 93.5% p <0.001), but they were also unable to discriminate surgical outcomes (AUC = 62 , 8% p = 0.25). Finally, miR-654-3p expression levels were able to differentiate sick and healthy subjects only in the group of patients with favorable postoperative evolution (AUC = 74.7% p = 0.004). Nevertheless, it was the only biomarker capable of discriminating the surgical outcomes in the present study (AUC = 73.6% p = 0.04 *).
 
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Data de Publicação
2020-07-13
 
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