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Master's Dissertation
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2020.tde-19082020-092144
Document
Author
Full name
Rodrigo Alberto Alves da Silva
E-mail
Institute/School/College
Knowledge Area
Date of Defense
Published
Ribeirão Preto, 2020
Supervisor
Committee
Sales, Katiuchia Uzzun (President)
Abdalla, Douglas Reis
Archangelo, Leticia Fröhlich
Silva, Paulo Henrique Braz da
Title in Portuguese
Modulação do perfil proteolítico em lesões pré-malignas de colo do útero em pacientes infectadas com HPV
Keywords in Portuguese
HPV
Lesão intraepitelial escamosa de alto grau
Serino-protease
Abstract in Portuguese
O carcinoma de colo do útero aparece, atualmente, como um problema de saúde pública devido a sua alta taxa de incidência e mortalidade no Brasil e no mundo. Em sua maioria, estes carcinomas são causados pela integração dos oncogenes do papilomavírus humano (HPV) ao DNA de células epiteliais do colo do útero, que passam por uma transformação gradual, de mucosa normal ao carcinoma. Dentre outros fatores, a desregulação na expressão de proteases contribui para a evolução do carcinoma e, muitas delas, contribuem para a iniciação tumoral, progressão tumoral, invasão de tecidos subjacentes e metástase. Como exemplo, a matriptase, uma serino-protease transmembrana traduzida do gene ST14, favorece a carcinogênese através da ativação das vias de sinalização de PI3K-Akt-mTOR e PAR2-NFkB. Este trabalho teve como objetivo principal analisar a modulação no perfil proteolítico de pacientes portadoras de lesões intraepiteliais de alto grau de colo do útero (HSIL) infectadas com HPV. Para tanto, foram utilizadas duas biópsias (uma de região epitelial normal e outra de HSIL), oriundas de 15 participantes, para avaliar o nível de expressão destas proteases e de seus inibidores, como HAI-1, HAI-2 e LEKTI, através da técnica de imuno-histoquímica. Foi observado, como resultado, um aumento significativo na expressão de matriptase, KLK5 e KLK7 nas lesões pré-malignas de colo do útero, assim como uma expressiva alteração de HAI- 1 e HAI-2. Além disso, matriptase e seus inibidores apresentaram alteração no seu padrão de expressão, para um padrão difuso, em amostras HSIL. Ainda, foi avaliada correlação entre a expressão da protease e de seu inibidor cognato (Matriptase e HAI-1 ou HAI-2; KLK5 ou KLK7 e LEKTI). Porém, encontramos uma correlação fraca e não significante, estatisticamente, para matriptase:HAI-2 e KLK7:LEKTI. Em conclusão, este trabalho contribui para o entendimento de que serino-proteases podem atuar na progressão para a carcinogênese, desde etapas iniciais, como a lesão pré-maligna. Ainda, este estudo é justificado pelo fato de estas serino-proteases estarem localizadas na membrana plasmática ou no ambiente extracelular e, portanto, alvos de fácil acesso para futuras terapias e/ou marcadores de diagnóstico.
Title in English
Modulation of proteolytic profile in premalignant cervical lesions from patients infected with HPV
Keywords in English
High Grade Squamous Intraepithelial Lesion (HSIL)
HPV
Serine protease
Abstract in English
Nowadays, cervical carcinoma is seen as a public health problem due to its high incidence and mortality rates in Brazil and worldwide. Most of these carcinomas are caused by the integration of human papillomavirus (HPV) oncogenes into the DNA of cervical epithelial cells, which undergo a gradual transformation from normal mucosa to invasive carcinoma. Among other factors, deregulation of protease expression contributes to carcinoma initiation, progression, invasion and metastasis. For instance, deregulation of matriptase, a serine protease encoded by the ST14 gene, favors carcinogenesis through the activation of PI3K-Akt-mTOR and PAR-2-NFkB signaling pathways. The main objective of this study was to analyze the modulation of proteolytic profile in 15 HPV-infected patients bearing high-grade squamous intraepithelial lesions (HSIL). For this, we have used immunohistochemistry staining for assessment of the expression level of these proteases and their inhibitors, such as HAI-1, HAI-2 and LEKTI. Results have shown a significant increase in the expression of matriptase, KLK5 and KLK7 within premalignant cervical lesions, as much as an expressive alteration of HAI-1 and HAI-2. In addition, matriptase and its inhibitors demonstrated to have an altered expression pattern, from membranous into a diffuse staining, in HSIL. Also, a weak and non-statistically significant correlation between matriptase:HAI-2 and KLK7:LEKTI was found in HSIL. In conclusion, these data contribute to the understanding that serine proteases might have a role in the progression of cervical HSIL into carcinogenesis. Moreover, this study is justified for the proteases location in the plasma membrane or in the extracellular matrix and, therefore, easy targets and good candidates for future therapies and/or prognostic markers.
 
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Publishing Date
2020-10-26
 
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