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Dissertação de Mestrado
DOI
https://doi.org/10.11606/D.17.2021.tde-10052021-143502
Documento
Autor
Nome completo
Márcia Gaião Alves
Unidade da USP
Área do Conhecimento
Data de Defesa
Imprenta
Ribeirão Preto, 2020
Orientador
Banca examinadora
Sales, Katiuchia Uzzun (Presidente)
Annichini, Maria Sol Brassesco
Giudice, Fernanda Salgueiredo
Motta, Ana Carolina Fragoso
Título em português
Quantificação de LEKTI, Calicreína 5 e Calicreína 7 em lesões epiteliais pré-malignas e malignas da cavidade oral
Palavras-chave em português
Biomarcadores
Calícreínas 5 e 7
Carcinoma oral
LEKTI
Resumo em português
O câncer oral acomete em média 300.000 novos pacientes a cada ano, sendo o 16º tipo de câncer mais comum, no mundo. A sobrevida média de 5 anos, para esta patologia, é em torno de 50%. O tratamento usual para é a remoção cirúrgica da lesão, que é mutilante e compromete o bem-estar e a qualidade de vida do paciente, já que compromete áreas nobres da região craniofacial. Desta forma, a melhor compreensão da doença e a descoberta de novos biomarcadores são de relevância para o diagnóstico precoce e melhor predição do prognóstico. Neste sentido, o Lympho-Epitheial Kazal-Type Inhibitor (LEKTI) atua como inibidor cognato das serino-proteases Calicreínas (KLKs), como a KLK5 e a KLK7, proteases que atuam, primariamente, no processo de descamação epitelial. As KLKs 5 e 7, entretanto, estão relacionadas a diversos processos neoplásicos. Contudo, a ação destas enzimas, seja como oncoproteínas ou supressoras tumorais, ainda é contraditória na literatura. Resultados preliminares do laboratório mostravam que LEKTI está expresso nas células bem diferenciadas, em carcinoma experimental murino, e ausente na região indiferenciada do tumor. Como (i) LEKTI parece estar modulado no tumor, de acordo com a diferenciação celular; e (ii) KLK5 e KLK7 estão associadas à transformação tumoral; hipotetizamos que o equilíbrio enzima/inibidor, entre LEKTI e KLKs, é importante no contexto dos carcinomas orais. Um total de 50 amostras de mucosa oral (biópsias de hiperplasia inflamatória), 50 amostras de lesão pré-maligna oral (hiperqueratose com atipia), e 201 carcinomas orais foram marcados com a utilização da técnica de imuno-histoquímica anti-LEKTI, anti-KLK5 e anti-KLK7. Nossos resultados mostraram que LEKTI é abundantemente expresso, de forma absoluta, na mucosa oral e muito pouco expresso nas lesões malignas. Especialmente, sua expressão nos carcinomas orais indiferenciados é quase nula. Da mesma forma, a expressão absoluta de KLK5 e KLK7 é intensa na mucosa oral e pouco menor, quando consideramos os carcinomas orais. Interessantemente, nos carcinomas com maior expressão de LEKTI, existe uma modulação negativa na expressão de KLK5 quando comparados à mucosa oral e à lesão pré-maligna. Em conclusão, argumentamos que a expressão relativa, entre KLK5 e LEKTI, mostra grande potencial para o desenvolvimento futuro de novos biomarcadores.quando comparado à marcação absoluta das mesmas proteínas.
Título em inglês
Quantification of LEKTI, KALLIKREINS-5 and 7 in premalignant and malignant epithelial lesions of the oral cavity
Palavras-chave em inglês
Biomarkers
Kallikreins 5 and 7
LEKTI
Oral carcinoma
Resumo em inglês
Oral cancer affects approximately 300,000 new patients a year and it is the 16th most common type of cancer in the world. The average 5-year survival for this pathology is around 50%. The usual treatment for this patology is the surgical removal of the lesion, which is mutilating and compromises patient's well-being and quality of life, since it compromises noble areas of the craniofacial region. Consequently, a better understanding of the disease and the discovery of new biomarkers are of utmost importance for early diagnosis and better prognosis. The Kazal-type lympho-epithelial inhibitor (LEKTI) is a cognate inhibitor of kallikrein serine proteases (KLKs) such as KLK5 and KLK7, which are proteases primarily involved in the epithelial desquamation process. Moreover, KLKs 5 and 7 have also been associated with several neoplastic processes. However, the action of these enzymes, whether as oncoproteins or tumor suppressors, is still contradictory in the literature. Preliminary results from our laboratory showed that LEKTI is expressed in well-differentiated cells in experimental murine carcinoma but absent in the undifferentiated region of the tumor. As (i) LEKTI appears to be modulated in the tumor according to cell differentiation; and (ii) KLK5 and KLK7 have been associated with tumor transformation; we hypothesized that the enzyme / inhibitor balance between LEKTI and KLKs would be important in the context of oral carcinomas. A total of 50 samples of oral mucosa (biopsies of inflammatory hyperplasia), 50 of premalignant oral lesion (hyperkeratosis with atypia), and 201 oral carcinomas were scored using the anti-LEKTI, anti-KLK5 and anti-KLK7 immunohistochemistry technique. Our results showed that LEKTI is abundantly expressed in the oral mucosa and very little expressed in malignant lesions. Especially, its expression in undifferentiated oral carcinomas is almost nonexistent. Likewise, KLK5 and KLK7 is highly expressed in oral mucosa and slightly less when considering oral carcinomas. Interestingly, in carcinomas with higher LEKTI expression, there is a negative modulation of KLK5 expression when compared to normal mucosa and premalignant lesions. In conclusion, we argue that the relative expression, between KLK5 and LEKTI, shows greater potential for the future development of new biomarkers, when compared to the absolute independent expressions of the same proteins.
 
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Data de Publicação
2021-05-21
 
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