The inactivation of Cyclin-dependent Kinase 12, CDK12, has been used as a predictive biomarker of treatment response to immune-checkpoint blockade (ICB) in advanced prostate cancer (PCa). However, some patients with CDK12 alterations fail to respond to ICB. Changes in MHC expression have been linked to tumor progression and reduced response to ICB in different malignancies. Using public domain transcriptome and WES data from the primary (n=48) and metastatic (n=10) CDK12 defective PCa, we investigated variation in the expression of the MHC genes and associated downstream changes. Based on gene expression quartiles, we divided the tumors into "High" and "Low" expression levels of MHC-I and -II. CDK12 defective tumors with increased MHC levels showed the activation of several pathways associated with the immune system and elevated PD-L1, IDO1, and TIM3 expression. There was also an increased composition of CD8+ T cells, B cells, γδ T cells, and M1 Macrophages in CDK12 mutated tumors with elevated MHC levels. In contrast, CDK12 defective tumors with decreased MHC expression were often subject to loss of heterozygosity (LOH) genomic events affecting MHC-I/-II and the HLA gene cluster on chromosome 6. Our data suggest that CDK12 defective PCa express higher levels of classical MHC and have an active and inflamed tumor microenvironment with elevated immunomodulatory pathway expression and increased presence of effector T cells. The finding of lower MHC expression in tumors with LOH of associated genes on chromosome 6 suggests reduced MHC expression may be caused by the acquisition of specific somatic genomic events that reduce the expression of these antigen presentation genes. Collectively, these data indicate that implementing a combined measure of CDK12 mutation and MHC expression levels together with an evaluation of LOH status may better predict outcomes for prostate cancer tumors classified as eligible for ICB treatment.

A inativação da quinase dependente de ciclina 12, CDK12, tem sido usada como um biomarcador preditivo da resposta ao tratamento ao bloqueio de checkpoint imunológico (Immune-checkpoint blokade, ICB) no câncer de próstata avançado (Prostate Cancer, PCa). No entanto, alguns pacientes com alterações de CDK12 não respondem ao ICB. As alterações na expressão do MHC têm sido associadas à progressão do tumor e à redução da resposta ao ICB em diferentes malignidades. Usando dados públicos de transcriptoma e exoma de pacientes com CDK12 mutado em tumores prostáticos primário (n=48) e metastático (n=10), investigamos a variação na expressão dos genes do MHC e as alterações moleculares associadas. Dividimos os tumores em níveis de expressão "Alto" e "Baixo" de MHC-I e -II com base nos quartis de expressão gênica. Tumores defeituosos de CDK12 com níveis aumentados de MHC mostraram a ativação de várias vias associadas ao sistema imunológico e expressão elevada de PD-L1, IDO1 e TIM3. Houve também aumento da composição de células T CD8+, células B, células T γδ e macrófagos M1 em tumores com mutação CDK12 com níveis elevados de MHC. Em contraste, tumores defeituosos de CDK12 com expressão reduzida de MHC foram frequentemente sujeitos a eventos genômicos de perda de heterozigosidade (LOH) afetando MHC-I/-II e o agrupamento de genes HLA no cromossomo 6. Nossos dados sugerem que PCa com CDK12 mutado expressa níveis mais altos do MHC clássico e têm um microambiente tumoral ativo e inflamado com expressão elevada da via imunomoduladora e presença aumentada de células T efetoras. O achado de menor expressão do MHC em tumores com LOH de genes associados no cromossomo 6 sugere que a expressão reduzida do MHC pode ser causada pela aquisição de eventos genômicos somáticos específicos que reduzem a expressão desses genes apresentadores de antígenos. Coletivamente, esses dados indicam que a implementação de uma medida combinada de mutação de CDK12 e níveis de expressão de MHC, juntamente com uma avaliação do status de LOH, po de prever melhor os resultados de tumores de câncer de próstata classificados como elegíveis para tratamento com ICB.