A doença de Alzheimer (DA) é uma enfermidade neurodegenerativa, poligênica e multifatorial associada ao envelhecimento. Apesar dos avanços nos investimentos, até o momento não existe tratamento eficaz para essa demência. Diversos alvos enzimáticos foram e ainda são estudados na tentativa de descobrir novos medicamentos para o tratamento da DA; no entanto, as Rab GTPases ainda são relativamente inexploradas. Essas enzimas regulam os processos celulares por meio da alternância dos nucleotídeos GDP e GTP. Estudos indicam que o knockdown da Rab10 reduz a produção de peptídeos Aβ42 no parênquima cerebral, tornando-a um alvo promissor para o tratamento da DA. A fim de identificar potenciais inibidores da Rab10, utilizou-se a técnica de SBVS (do inglês, Structure-Based virtual screening) considerando um conjunto de 80763 produtos naturais da base de dados ZINC 15. A estrutura da Rab10 foi obtida da base de dados Protein Data Bank (PDB) e o programa Autodock Vina foi usado no SBVS, realizado em três etapas sequenciais com o objetivo de filtrar potenciais substâncias bioativas contra essa enzima. O protocolo de SBVS foi validado pelo redocking do nucleotídeo GNP co-cristalizado e as energias de ligação dos nucleotídeos GDP e de GTP foram usadas como controle na análise farmacodinâmica. Desse modo, foi possível selecionar 45 compostos com energia de ligação menor ou igual a -11 Kcal.mol-1. As propriedades de absorção, distribuição, metabolização, excreção e toxicidade (ADME/T) destes compostos foram avaliadas por meio do uso do programa SwissADME, onde foi possível identificar 6 moléculas promissoras. Os complexos resultantes foram submetidos a simulações de dinâmica molecular para a análise da farmacodinâmica ao longo do tempo. Os resultados sugerem que o composto ZINC4090657 (derivado de quinolizidina) e os compostos ZINC4000106 e ZINC0630250 (derivados de cumarina) possuem características farmacológicas favoráveis para a inibição da Rab10, sendo ZINC4090657 o mais promissor.

Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative, polygenic and multifactorial disorder associated with aging. Despite advances in investments, so far there is no effective treatment for this dementia. Various enzymatic targets have been and are still being studied in an attempt to discover new drugs for the treatment of AD; however, Rab GTPases are still relatively unexplored. These enzymes regulate cellular processes by alternating of GDP and GTP nucleotides. Studies have shown that the knockdown of Rab10 reduces the production of Aβ42 peptides in the brain parenchyma, making it a promising target for the treatment of AD. In order to identify potential Rab10 inhibitors, the structure-based virtual screening (SBVS) technique was used considering a subset of 80763 natural compounds of ZINC15 database. Tertiary structure of Rab10 was obtained from the Protein Data Bank (PDB) and the Autodock Vina program was used in the SBVS, carried out in three sequential steps to filter potential bioactive substances against this enzyme. The SBVS protocol was validated by redocking the co-crystallized GNP nucleotide and the binding energies of the GDP and GTP nucleotides were used as controls in the pharmacodynamic analysis. Thus, it was possible to select 45 compounds with binding energy less or equal -11 Kcal.mol-1. Absorption, distribution, metabolism, excretion and toxicity (ADME/T) properties of these compounds were evaluated by the SwissADME program, where it was possible to identify 6 promising molecules. The resulting complexes were subjected to molecular dynamics simulations to analyze the pharmacodynamics over time. The results suggest that the compound ZINC4090657 (derived from quinolizidine) and the compounds ZINC4000106 and ZINC0630250 (derived from coumarin) have favorable pharmacological characteristics for the inhibition of Rab10, with ZINC4090657 being the most promising one.