Câncer de endométrio (CE) é o tipo mais comum de neoplasia do sistema ginecológico na mulher. Em cerca de 5% dos casos, tumores endometriais têm etiologia hereditária, causados por variantes germinativas. Na maioria dos casos, as variantes em pacientes com CE são identificadas nos genes do sistema de reparo de malpareamento de DNA (MMR), e portanto, em mulheres diagnosticadas com síndrome de Lynch (SL). Porém outras síndromes e outros genes não associados a síndromes, já foram descritos em famílias com casos de câncer de endométrio. Embora existam estudos associando CE com síndromes de predisposição a câncer, uma parcela significativa dos casos não são diagnosticados, e isso pode ser justificado pela sobreposição dos casos de SL. Este estudo teve como objetivo identificar variantes germinativas em genes associados a síndromes de predisposição ao câncer, em mulheres com CE que apresentem tumores proficientes para o sistema MMR e histórico pessoal e familiar de câncer. Um total de 42 mulheres concordaram em fazer a parte da casuística de pacientes com tumores proficientes. Foi realizada a coleta do histórico pessoal e familiar de câncer, e as pacientes foram classificadas como de alto ou baixo risco para predisposição ao câncer, baseado em critérios clínicos do histórico de câncer adaptados da Sociedade de Ginecologia Oncológica (SGO). Os casos de alto risco foram sequenciados por um painel de 40 genes associados a predisposição ao câncer para identificação de variantes germinativas. As variantes foram anotadas de acordo com sua patogenicidade, e foram consideradas variantes significativas aquelas classificadas como patogênicas, provavelmente patogênicas e variantes de significado incerto (VUS). Casos com variantes germinativas patogênicas em heterozigose foram encaminhadas para sequenciamento de variantes somáticas, para auxiliar na elucidação da etiologia do tumor. Das 42 pacientes, 26 (61,9%) foram classificadas como de alto risco e 16 (38,1%) como de baixo risco. A idade média ao diagnóstico das pacientes foi de 58 anos, e como era esperado nas características tumorais, a histologia endometrióide (92,8%) e o diagnóstico em grau I (76,2%), foram as mais comuns. Foi observada uma diferença entre a média de idade de mulheres classificadas de alto risco e baixo risco (p = 0.0572). Invasão do tumor em mais de 50% do miométrio está associado com a idade ao diagnóstico, encontrado em maior frequência em mulheres diagnosticadas com mais de 50 anos (p = 0,0090). As características clínicas mais raras, como diagnóstico antes dos 50 anos, histologias não-endometrióides e grau de estadiamento avançado, foram identificadas em pacientes de alto risco. Como resultado da análise germinativa, foram identificadas 18 variantes significativas em 12/26 pacientes sequenciadas. Três variantes foram classificadas como patogênicas, MLH3:p.S1037*, MUTYH:p.G396D e SEC23B:p.R550*, e quinze classificadas como variantes de significado incerto, todas em heterozigose. Em uma paciente foi identificada uma variação em número de cópias no gene PTEN, com uma duplicação dos éxons 6 a 9. As variantes nos genes MLH3 e PTEN ainda não foram relatadas na literatura, enquanto a variante em SEC23B nunca foi relatado em CE. Em quatro pacientes foram identificadas mais de uma variante, incluindo duas pacientes com variantes patogênicas. A análise de variantes somáticas identificou mutações em genes em concordância com o germinativo com 3/4 casos sequenciados. Como conclusão, foram identificadas variantes germinativas em genes não pertencentes ao sistema MMR, trazendo consigo a possibilidade de estudos de novas causas genéticas ao câncer de endométrio. Os achados deste projeto apoiam o conceito de que mulheres com tumores de endométrio estáveis, que apresentem histórico pessoal ou familiar de câncer, devem ser consideradas para investigação e aconselhamento genético.

Endometrial cancer (EC) is the most common type of gynecological system neoplasm in women. In about 5% of cases, endometrial tumors have a hereditary etiology, caused by germline variants. In most cases, germline variants in patients with EC are identified in the genes of the DNA mismatch repair system (MMR), and therefore, in women diagnosed with Lynch syndrome (LS). Still, other syndromes and other genes not associated with syndromes have already been described in families with cases of endometrial cancer. Whilst there are studies associating EC with cancer predisposition syndromes, a significant portion of the cases are not diagnosed, and this can be justified by the overlap of LS cases. This study aimed to identify germline variants in genes associated with cancer-predisposing syndromes, in women with EC who have proficient tumors for the MMR system and personal and family history of cancer. A total of 42 women agreed to be part of the casuistic of patients with proficient tumors. Personal and family history of cancer was collected, and the patients were classified as high or low risk for cancer predisposition, based on clinical criteria from cancer history adapted from the Society of Gynecology Oncology (SGO). High-risk cases were sequenced by a panel of 40 genes associated with cancer predisposition to identify germline variants. The variants were noted according to their pathogenicity, and were considered significant variants those classified as pathogenic, probably pathogenic and variants of uncertain significance (VUS). Cases with pathogenic germline variants in heterozygosis were referred for sequencing of somatic variants, to elucidate the tumor etiology. Of the 42 patients, 26 (61.9%) were classified as high risk and 16 (38.1%) as low risk. The mean age at diagnosis of the patients was 58 years, and, as expected in tumor characteristics, endometrioid histology (92.8%) and grade I diagnosis (76.2%) were the most common. A difference was observed between the average age of women classified as high risk and low risk (p = 0.0572). Tumor invasion in more than 50% of the myometrium is associated with age at diagnosis, found more frequently in women diagnosed with more than 50 years (p = 0.0090). The rarest clinical features, such as diagnosis before the age of 50, non-endometrioid histologies and tumor advanced degree, were identified in high-risk patients. As a result of the germline analysis, 18 significant variants were identified in 12/26 sequenced patients. Three variants were classified as pathogenic, MLH3:p.S1037*, MUTYH:p.G396D and SEC23B:p.R550*, and fifteen were classified as variants of uncertain significance, all in heterozygosis. In one patient, a copy number variation in the PTEN gene was identified, a duplication of exons 6 to 9. Variants in the MLH3 and PTEN genes have not yet been reported in the literature, while the SEC23B was never reported in EC. In four patients, more than one variant were identified, including two patients with pathogenic variants. The analysis of somatic variants identified mutations in genes in agreement with germline in 3/4 sequenced cases. As a conclusion, germline variants were identified in genes not belonging to the MMR system, bringing with it the possibility of studying new genetic causes of endometrial cancer. The findings of this project support the concept that women with stable endometrial tumors, who have a personal or family history of cancer, should be considered for genetic investigation and counseling.