O comportamento ingestivo é coordenado por sinais centrais e periféricos integrados no hipotálamo. O núcleo arqueado (ARC) participa da integração dos sinais metabólicos e humorais e é composto por uma população de neurônios que expressam neuropeptídeos orexígenos, NPY (neuropeptídeo Y) e AgRP (proteína relacionada à agouti) e outra que expressa neuropeptídeos anorexígenos, POMC (proopiomelanocortina) e CART (transcrito regulado por cocaína e anfetamina), os quais são inibidos e estimulados, respectivamente, pela leptina. Ao se ligar ao seu receptor LepRb, a leptina ativa a via JAK2 (proteína janus quinase 2)/STAT3 (proteína transdutora de sinal e ativadora de transcrição 3). STAT3 também é ativado por outros fatores, como o fator neurotrófico ciliar (CNTF), que contribui para a diminuição do peso corporal e hipofagia, inclusive em camundongos com obesidade induzida por dieta (DIO), que são resistentes ao tratamento com leptina. Dessa forma, o presente trabalho visa investigar a importância da sinalização mediada por STAT3 em neurônios POMC do ARC na homeostase energética, assim como a participação desta via nos efeitos hipofágicos promovidos pelo CNTF. Para tanto, a metodologia Cre-lox foi utilizada para a geração de camundongos com deleção específica de STAT3 em neurônios POMC, o que nos permitiu gerar camundongos POMC-cre(cre/+); STAT3Fl/Fl (experimentais), e STAT3Fl/Fl (controles). Foram avaliados peso corporal, ingestão alimentar, metabolismo glicêmico, concentrações séricas de insulina e leptina em animais experimentais e controles de ambos os sexos, tratados com dieta regular (RD) ou hiperlipídica (HFD). O peso corporal e a ingestão alimentar de camundongos POMC-cre(cre/+); STAT3Fl/Fl e STAT3Fl/Fl machos, tratados com RD, também foram avaliados após receberem três doses de CNTF (0,1 µg/g) ou salina (200-250 µL) intraperitonealmente. Observamos que a via da STAT3 em neurônios POMC está envolvida na manutenção do peso corporal de machos e fêmeas alimentados com RD e em fêmeas que receberam HFD. A ingestão alimentar das fêmeas POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl que receberam RD ou HFD foi maior em relação ao respectivo grupo controle (STAT3Fl/Fl). Além disso, observamos que a deleção de STAT3 em neurônios POMC diminui a tolerância à glicose de fêmeas alimentadas com RD e induz maiores concentrações sérias de insulina em fêmeas alimentadas com HFD. Observamos também que a HFD contribuiu para o aumento da concentração sérica de insulina e leptina de machos e fêmeas de ambos os genótipos, do peso do tecido adiposo retroperitoneal (TABr) e do fígado em relação aos tratados com RD. Em relação ao TABr, observamos também que machos e fêmeas POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl apresentaram maior peso de TABr em relação aos STAT3Fl/Fl, alimentados com as duas dietas. Além do efeito da deleção de STAT3 em neurônios POMC na homeostase energética e glicêmica, demonstramos que o efeito do CNTF de diminuição do peso corporal e da ingestão alimentar independe da sinalização de STAT3 em neurônios POMC, uma vez que camundongos de ambos os genótipos apresentaram hipofagia e perda de peso corporal de maneira similar. Dessa forma, podemos concluir que a via da STAT3 em neurônios POMC contribui para a regulação da homeostase energética em situação normocalórica em machos e fêmeas, assim como nas fêmeas em resposta à HFD. Concluímos também que a via da STAT3 em neurônios POMC não participa da regulação da homeostase glicêmica em machos. No entanto, em fêmeas alimentadas com RD, houve diminuição da tolerância à glicose. Os efeitos do CNTF de diminuição do peso corporal e hipofagia independem da via da STAT3 em neurônios POMC, sugerindo que outras vias e/ou células estejam envolvidas nessas respostas.

Ingestive behavior is coordinated by central and peripheral signals integrated in the hypothalamus. The arcuate nucleus (ARC) is composed of a population of neurons that express orexigenic neuropeptides, NPY and AgRP, and another population that expresses anorexigenic neuropeptides, POMC and CART, which are inhibited and stimulated, respectively, by leptin. When binds to its LepRb receptor, leptin activates the JAK2/STAT3 pathway. STAT3 is also activated by other factors, such as the ciliary neurotrophic factor (CNTF), which contributes to the reduction of body weight and hypophagia, including in mice with diet-induced obesity (DIO), which are resistant to treatment with leptin. Thus, the present work aimed to investigate the role of STAT3 signaling in ther ARC POMC neurons in energy homeostasis. We also investigated participation of this pathway in the hypophagic effects promoted by CNTF. To attain this purpose, the Cre-lox technology was used to generate mice with specific STAT3 deletion in POMC neurons, which allowed us to generate POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl (experimental), and STAT3Fl/Fl (control) mice. Body weight, food intake, blood glucose serum insulin and leptin concentrations were assessed in experimental and control mice of both sexes, fed regular (RD) or hyperlipidic (HFD) diet. Body weight and food intake of male POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl and STAT3Fl/Fl mice, treated with RD, were also evaluated after three doses of CNTF (0.1 µg / g) or saline (200-250 µL) intraperitoneally. We observed that the STAT3 pathway in POMC neurons is important for the maintenance of body weight of males fed with RD and in females treated with RD or HFD. Food intake of female POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl mice that received RD or HFD was higher compared to the respective control group (STAT3Fl/Fl). In addition, we notice that STAT3 deletion in POMC neurons decreases glucose tolerance in female mice treated with RD and induces higher serum insulin concentration in female under HFD. HFD also increases serum insulin and leptin concentration of males and females of both genotypes, the weight of retroperitoneal adipose tissue (TABr) and liver in relation to those under RD. TABr content was increased in male POMC-cre(cre/+);STAT3Fl/Fl under RD and female under both RD and HFD. In addition to the effect of STAT3 deletion in POMC neurons on energy and glycemic homeostasis, we demonstrated that the CNTF effect of decreasing body weight and food intake does not depend on STAT3 signaling in POMC neurons, since mice of both genotypes showed a similar decrease in body weight and food intake. Thus, we can conclude that the STAT3 pathway in POMC neurons contributes to the regulation of energy homeostasis in a normocaloric condition in both male and female mice, as well as in female mice under HFD. We also concluded that the STAT3 pathway in POMC neurons does not participate in the regulation of glycemic homeostasis in male mice under both diets and in female fed-HFD. However, in female under RD, glucose tolerance was decresed. The effects of CNTF in decreasing body weight and hypophagia seem not to involve STAT3 pathway in POMC neurons, suggesting that other pathways and/or cells are involved in these effects.