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Thèse de Doctorat
DOI
https://doi.org/10.11606/T.17.2020.tde-19082020-102323
Document
Auteur
Nom complet
Bruna Maitan Santos
Adresse Mail
Unité de l'USP
Domain de Connaissance
Date de Soutenance
Editeur
Ribeirão Preto, 2020
Directeur
Jury
Branco, Luiz Guilherme de Siqueira (Président)
Passaglia, Rita de Cassia Aleixo Tostes
Batalhão, Luciane Helena Gargaglioni
Saia, Rafael Simone
Titre en portugais
Efeito do sulfeto de hidrogênio hipotalâmico modulando a tolerância ao LPS
Mots-clés en portugais
Febre
Gasotransmissores
Hipotálamo
Inflamação sistêmica
Lipopolissacarídeo
Resumé en portugais
A febre é por definição o aumento regulado da temperatura corporal produzido em defesa do organismo contra um patógeno. A interação do patógeno com o sistema imune gera a liberação de citocinas e PGs (mediadores da inflamação) que ativam regiões centrais envolvidas no controle da temperatura corporal (Tb), sendo a área pré-óptica anteroventral (AVPO) a região hierarquicamente mais importante na termorregulação. A administração sistêmica de lipopolissacarídeo (LPS - uma endotoxina extraída da parede celular de bactérias G-) em ratos é o modelo mais utilizado para indução da febre. A administração repetida causa tolerância ao LPS que pode ser caracterizada pela resposta refratária do sistema imune à endotoxina, i.e., ausência da resposta febril produzida no desafio imune à endotoxina. Nosso laboratório caracterizou o papel dos neuromoduladores gasosos óxido nítrico (NO) e monóxido de carbono (CO) na tolerância ao LPS, mas não há relatos sobre a eventual participação do sulfeto de hidrogênio (H2S - outro neuromodulador gasoso produzido endogenamente). O presente projeto testa a hipótese que o H2S, produzido endogenamente na AVPO, participa da tolerância ao LPS. Métodos: Ratos com cânulas centrais (para microinjeção de drogas) e datatalogger (para registro de temperatura corporal) receberam uma dose baixa de lipopolissacarídeo (LPS; 100 γg.kg-1 intraperitonealmente) diariamente, por quatro dias consecutivos. A expressão de CBS e a taxa de produção de H2S na AVPO foi avaliada juntamente com a análise da sinalização febrigênica. Ratos tolerantes receberam um inibidor da síntese de H2S (AOA, 100 pmol.γL-1 icv) ou seu veículo no último dia. Resultados: A taxa de produção de H2S no hipotálamo (AVPO) e a expressão de CBS aumentaram em ratos tolerantes a endotoxina. Além disso, a inibição hipothalâmica do H2S reverteu a tolerância à endotoxina, restabelecendo a febre, os níveis plasmáticos de PGE2 e na AVPO sem alterar os surtos de citocinas plasmáticas ausentes. Conclusão: A tolerância à endotoxina não é apenas um reflexo da redução periférica para a liberação de citocinas, mas na verdade resulta de um conjunto complexo de mecanismos que atuam em vários níveis. A produção de H2S hipotalâmico modula a maioria desses mecanismos.
Titre en anglais
The role of hypothalamic hydrogen sulphide modulating LPS tolerance
Mots-clés en anglais
Fever
Gaseotransmiters
Hypothalamus
Lipopolysaccharide
Systemic inflammation
Resumé en anglais
Fever is by definition a regulated increase in body temperature produced in defense of the organism against a pathogen. The interaction of the pathogen with the immune system generates the release of cytokines and prostaglandins (mediators of inflammation) that activate central regions involved in the control of body temperature (Tb), with the anteroventral preoptic area (AVPO) being the most important hierarchically region in thermoregulation. The systemic administration of lipopolysaccharide (LPS - an endotoxin extracted from the cell wall of Gbacteria) in rats is the most used model to induce fever. Repeated administration causes tolerance to LPS which can be characterized by the immune system's refractory response to the endotoxin, i.e., absence of the febrile response produced in response to the endotoxin immune challenge. Our laboratory characterized the role of gas neuromodulators nitric oxide (NO) and carbon monoxide (CO) in tolerance to LPS, but there are no reports on the possible participation of hydrogen sulfide (H2S - another endogenous gasotransmitter). The present project tests the hypothesis that H2S, endogenously produced at AVPO, participates in LPS tolerance. Methods: Rats with central cannulas (drug microinjection) and datatalogger (body temperature recording) received a low dose of lipopolysaccharide (LPS; 100 γg.kg- 1 intraperitoneally) daily, for four consecutive days. CBS expression and H2S production rate in AVPO were evaluated, along with the analysis of febrile signaling. Tolerant rats received an inhibitor of H2S synthesis (AOA, 100 pmol 1 γL-1 icv) or its vehicle on the last day. Results: Antero-ventral preoptic area of the hypothalamus (AVPO) H2S production rate and CBS expression were increased in endotoxin-tolerant rats. Additionally, hypothalamic H2S inhibition reversed endotoxin tolerance reestablishing fever, AVPO and plasma PGE2 levels without altering the absent plasma cytokines surges. Conclusion: Endotoxin tolerance is not simply a reflection of peripheral reduced cytokines release but actually results from a complex set of mechanisms acting at multiple levels. Hypothalamic H2S production modulates most of these mechanisms.
 
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BRUNAMAITANSANTOS.pdf (20.62 Mbytes)
Date de Publication
2020-10-23
 
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