A ingestão excessiva de dietas ricas em gordura, associada a um estilo de vida sedentário, é uma grande contribuinte para o desenvolvimento de doenças metabólicas, como obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Mecanismos diversos, como metabolismo lipídico anormal e acúmulo ectópico, disfunção mitocondrial, inflamação e estresse do retículo endoplasmático, são considerados causadores de resistência à insulina. A Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), uma consequência do estilo de vida ocidental e da dieta rica em gordura, afeta aproximadamente 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos. As doenças cardiovasculares, que são frequentemente associadas a complicações metabólicas como resistência à insulina e obesidade, são menos prevalentes em mulheres jovens em comparação com homens da mesma idade ou mulheres pós-menopáusicas. Estudos clínicos e experimentais das últimas décadas indicam que o estradiol exerce um papel fundamental na homeostase glicêmica. A redução da concentração de estrogênio durante a menopausa está vinculada ao aumento da gordura visceral e, consequentemente, a doenças metabólicas como resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares. Estas ações do estradiol, benéficas do ponto de vista metabólico, são mediadas, como sugerido, pelo receptor de estrogênio alfa (ERα). Dado o papel central do fígado no desenvolvimento de DM2, o objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da redução da expressão de ERα especificamente no fígado, mediada por vírus adeno-associado (AAV), sobre o metabolismo energético hepático e a resistência à insulina hepática em camundongos. Os resultados obtidos mostram que a redução da expressão de ERα no fígado conduz a alterações significativas no metabolismo hepático, especialmente quando associada a uma dieta rica em gorduras. Este trabalho fornece evidências robustas do papel fundamental do ERα na regulação do metabolismo hepático, reforçando a importância de considerar modulações no ERα para o tratamento e prevenção de doenças metabólicas.

Excessive intake of high-fat diets, coupled with a sedentary lifestyle, is a significant contributor to the development of metabolic diseases such as obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (T2D), and cardiovascular diseases. Several mechanisms, including abnormal lipid metabolism and ectopic accumulation, mitochondrial dysfunction, inflammation, and endoplasmic reticulum stress, are considered causative of insulin resistance. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), a consequence of the Western lifestyle and high-fat diet, affects approximately 30% of adults and up to 10% of children in developed countries. Cardiovascular diseases, often associated with metabolic complications such as insulin resistance and obesity, are less prevalent in young women compared to men of the same age or postmenopausal women. Clinical and experimental studies over the past decades indicate that estradiol plays a crucial role in glycemic homeostasis. The reduction in estrogen concentration during menopause is linked to an increase in visceral fat and, consequently, to metabolic diseases such as insulin resistance, T2D, and cardiovascular diseases. These metabolically beneficial actions of estradiol are, as suggested, mediated by the alpha estrogen receptor (ERα). Given the liver's central role in the development of T2D, this study aimed to investigate the effects of reducing ERα expression specifically in the liver, mediated by adeno-associated virus (AAV), on hepatic energy metabolism and hepatic insulin resistance in mice. The findings demonstrate that the reduction of ERα expression in the liver leads to significant alterations in hepatic metabolism, especially when associated with a high-fat diet. This work provides robust evidence of the pivotal role of ERα in regulating hepatic metabolism, underlining the importance of considering modulations in ERα for the treatment and prevention of metabolic diseases.