O estilo de vida e o aumento do consumo de dieta rica em gorduras contribuem amplamente para o desenvolvimento de obesidade, resistência à insulina, diabetes tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Uma das consequências desse estilo de vida e dieta rica em gorduras é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica (DHGNA), que afeta cerca de 30% dos adultos e até 10% das crianças em países desenvolvidos. Doenças cardiovasculares associadas a complicações metabólicas, como resistência à insulina e obesidade, são menos frequentes em mulheres jovens do que em homens na mesma idade ou em mulheres após a menopausa. Mulheres após a menopausa, possuem um risco maior de intolerância a glicose, resistência à insulina, hiperlipemia e acúmulo de gordura visceral. Diversos mecanismos são atualmente considerados como causadores da resistência à insulina, como metabolismo anormal de lipídios e seu acúmulo ectópico, disfunção mitocondrial, inflamação e estresse de retículo endoplasmático. Nas últimas décadas, dados provenientes de estudos clínicos e experimentais revelaram que o estradiol contribui enormemente para a homeostase glicêmica. De fato, a redução da concentração de estrogênio durante a menopausa está associada com o aumento de gordura visceral e, por sua vez, doenças metabólicas como resistência à insulina, DM2 e doenças cardiovasculares. Também foi relatado que mulheres com síndrome de Turner, sem produção endógena de estrogênio, possuem um maior risco de desenvolverem DHGNA do que mulheres não portadoras da síndrome. Além disso, estudos recentes mostraram que o grau de fibrose hepática e/ou a taxa de progressão para carcinoma hepatocelular (CHC) em pacientes com DHGNA é maior em mulheres na pós-menopausa e homens do que em mulheres pré-menopausa. Esses achados sugerem que a disparidade de gênero na DHGNA provavelmente está relacionada a diferenças nos hormônios sexuais, tornando as mulheres mais resistentes à progressão da DHGNA do que os homens. Porém, permanece desconhecido como o estradiol está relacionado ao desenvolvimento e progressão da DHGNA. Sendo o fígado um órgão central no desenvolvimento do DM2, o objetivo geral desse projeto é estudar (in vivo) os efeitos causados pela ausência do receptor de estrogênio alfa (ERα) sobre o metabolismo energético hepático utilizando animais com deleção do ERα especificamente no fígado (sistema Cre-Lox). Podemos observar que a ausência do Erα promoveu mudanças significativas quanto a tolerância a glicose onde os animais knockout para o receptor se tonaram cerca de 15% menos tolerantes a variações de glicose, maior acúmulo de triglicerídeos hepáticos, e alterações significativas nas vias de gliconeogénese.

Lifestyle and increased consumption of high-fat diet largely contribute to the development of obesity, insulin resistance, type 2 diabetes (DM2) and cardiovascular disease. One of the consequences of this lifestyle and high-fat diet is Non-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), which affects about 30% of adults and up to 10% of children in developed countries. Cardiovascular diseases associated with metabolic complications, such as insulin resistance and obesity, are less frequent in young women than in men of the same age or in women after menopause. Women after menopause have a higher risk of glucose intolerance, insulin resistance, hyperlipemia and visceral fat accumulation. Several mechanisms are currently considered to cause insulin resistance, such as abnormal lipid metabolism and ectopic accumulation, mitochondrial dysfunction, inflammation and endoplasmic reticulum stress. In recent decades, data from clinical and experimental studies have revealed that estradiol contributes enormously to glycemic homeostasis. Indeed, reduced estrogen levels during menopause are associated with increased visceral fat and, in turn, metabolic diseases such as insulin resistance, T2DM, and cardiovascular disease. It has also been reported that women with Turner syndrome, without endogenous estrogen production, have a higher risk of developing NAFLD than women without the syndrome. Furthermore, recent studies have shown that the degree of liver fibrosis and/or the rate of progression to hepatocellular carcinoma (HCC) in patients with NAFLD is higher in postmenopausal women and men than in premenopausal women. These findings suggest that gender disparity in NAFLD is likely related to differences in sex hormones, making women more resistant to NAFLD progression than men. However, it remains unknown how estradiol is related to the development and progression of NAFLD. Since the liver is a central organ in the development of T2DM, the general objective of this project is to study (in vivo) the effects caused by the absence of estrogen receptor alpha (ERα) on hepatic energy metabolism using animals with ERα deletion specifically in the liver (Cre-Lox system). We can see that the absence of Erα promoted significant changes in glucose tolerance where the receptor knockout animals became about 15% less tolerant to glucose variations, greater accumulation of hepatic triglycerides, and significant changes in gluconeogenesis pathways.