Ambos os ramos do sistema nervoso autônomo (parassimpático e simpático) têm sido associados à regulação da inflamação. No entanto, há muito a ser investigado. A fim de explorar o papel do sistema nervoso autônomo na modulação da resposta inflamatória sistêmica, o presente estudo avaliou: (i) os efeitos da ativação parassimpática em ratos endotoxêmicos não anestesiados usando a estimulação elétrica do nervo depressor aórtico; (ii) os efeitos da ativação simpática reflexa por meio da oclusão bilateral carotídea (OBC), uma abordagem fisiológica que envolve os mecanismos barorreflexo e quimiorreflexo; (iii) a influência dos barorreceptores e quimiorreceptores periféricos na resposta inflamatória, por meio da denervação cirúrgica seletiva. Ratos Wistar Hannover foram utilizados em todos os protocolos e a inflamação sistêmica foi induzida pela administração de lipopolissacarídeo (LPS). Antes de iniciar os protocolos principais, foi realizado um estudo das doses de LPS. Quatro doses diferentes foram testadas por via intravenosa: 0,06 mg/kg; 20 mg/kg; 30 mg/kg; e 40 mg/kg. Todas as doses examinadas induziram taquicardia ao longo do tempo, mas apenas a dose mais baixa (0,06 mg/kg) reduziu a pressão arterial, como geralmente visto na inflamação sistêmica. Além disso, o LPS diminuiu a sensibilidade barorreflexa e alterou o equilíbrio autonômico, independentemente da dose usada. Portanto, os protocolos seguintes foram conduzidos com 0,06 mg/kg (i.v.) de LPS a fim de mimetizar melhor as respostas hemodinâmicas clássicas observadas durante a inflamação. Em ambos os protocolos, amostras de sangue foram coletadas ao longo de 360 min após a administração de LPS para análise dos níveis de citocinas em diferentes momentos, e todos os experimentos foram realizados com ratos não anestesiados. No protocolo de ativação parassimpática, o barorreflexo foi estimulado com sucesso, mas não foi capaz de atenuar o aumento das citocinas plasmáticas induzidas por LPS em nenhum dos momentos avaliados. Além disso, o desequilíbrio autonômico e a diminuição da sensibilidade barorreflexa induzidos pelo LPS não foram evitados pela ativação barorreflexa. No protocolo com ativação simpática, a OBC induziu ativação reflexa do sistema nervoso simpático, reduziu os níveis de citocinas inflamatórias no plasma, incluindo o fator de necrose tumoral (TNF) e a interleucina (IL)-1β, e aumentou a citocina anti-inflamatória IL-10, 90 min após a administração de LPS. Além disso, a denervação dos barorreceptores ou quimiorreceptores, por si só, diminuiu a liberação de citocinas induzida por LPS, destacando o papel desses receptores periféricos como imunossensores durante um desafio imunológico. Além disso, a desnervação dos barorreceptores aumentou o nível de IL-10 no plasma. No entanto, a OBC também não preveniu alterações no equilíbrio autonômico e na sensibilidade barorreflexa decorrentes da administração de LPS. Em conclusão, esses achados indicam que a ativação parassimpática associada à inibição simpática não tem efeito anti-inflamatório sistêmico em ratos endotoxêmicos não anestesiados. Por outro lado, a ativação reflexa global do sistema simpático é capaz de modular a resposta inflamatória sistêmica. Finalmente, este estudo também sugere uma nova função para os barorreceptores como imunossensores durante um desafio imunológico.

Both branches of the autonomic nervous system (parasympathetic and sympathetic) have been associated with the regulation of inflammation. However, there is much to be investigated. In order to explore the role of the autonomic nervous system in the systemic inflammatory response modulation, the present study evaluated: (i) the effects of parasympathetic activation in unanesthetized endotoxemic rats using the aortic depressor nerve electrical stimulation; (ii) the effects of reflex sympathetic activation using the bilateral carotid occlusion (BCO), a physiological approach which involves the baroreflex and chemoreflex mechanisms; (iii) the influence of the baroreceptors and peripheral chemoreceptors, in the systemic inflammatory response, through selective surgical denervation. Male Wistar Hannover rats were used in all protocols, and the systemic inflammation was induced by lipopolysaccharide (LPS) administration. Before start the main protocols, a study of the LPS doses was conducted. Four different doses were tested intravenously: 0.06 mg/kg; 20 mg/kg; 30 mg/kg; and 40 mg/kg. All doses examined induced tachycardia over time, but only the lowest dose (0.06 mg/kg) reduced the arterial pressure, as generally seen in systemic inflammation. In addition, LPS decreased baroreflex sensitivity and changed the autonomic balance regardless of the dose used. Therefore, the next protocols were conducted using 0.06 mg/kg (i.v.) of LPS in order to mimic better the classic hemodynamic responses observed during inflammation. In both protocols, blood samples were collected over 360 min after LPS administration to analyze the cytokines levels in different moments, and all the experiments were performed in unanesthetized rats. In the protocol comprising the parasympathetic activation, the baroreflex was successfully stimulated but was unable to attenuate the increase in plasma cytokines induced by LPS at any of the evaluated moments. Moreover, the autonomic imbalance and the baroreflex sensitivity reduction induced by LPS were not prevented by the baroreflex activation. In the protocol involving the sympathetic activation, the BCO elicited reflex activation of the sympathetic nervous system, reduced the levels of inflammatory cytokines in plasma, including the tumoral necrosis factor (TNF) and the interleukin (IL)-1β, and increased the anti-inflammatory cytokine IL-10, 90 min after LPS administration. In addition, either baroreceptor or chemoreceptor denervation, by itself, decreased the LPS-induced cytokine release, highlighting the role of these peripheral receptors as immunosensors during an immune challenge. Moreover, baroreceptor denervation increased the level of IL-10 in the plasma. Nevertheless, the BCO also did not avoid changes in the autonomic balance and baroreflex sensitivity over time, resulting from the LPS administration. In conclusion, these findings indicate that the parasympathetic activation associated with sympathetic inhibition has no systemic antiinflammatory effects in unanesthetized endotoxemic rats. On the other hand, global reflex activation of the sympathetic system is able to modulate the systemic inflammatory response. Finally, this study also suggests a novel function for the baroreceptors as immunosensors during an immune challenge.