O consumo de dieta rica em gorduras contribui amplamente para o desenvolvimento da síndrome metabólica, que incluí, dislipidemia aterogênica, pressão arterial elevada, doenças cardiovasculares e diabetes mellitus do tipo 2. Geralmente o fator central dessa síndrome é o desenvolvimento da resistência à insulina associado a obesidade. É possível observar que essas complicações metabólicas são menos prevalentes em mulheres jovens do que em homens na mesma idade ou mulheres na pós-menopausa. Diversos mecanismos são atualmente considerados como causadores da resistência a insulina, como metabolismo anormal de lipídios, acúmulo ectópico do mesmo, disfunção mitocondrial, além de inflamação e estresse de retículo endoplasmático. Além disso, outra complicacão associada a doenças metabólicas é a Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica. Nas últimas décadas, estudos clínicos e experimentais revelaram que o estradiol (mais potente estrogênio) contribui enormemente para a homeostase glicêmica, provavelmente via a isoforma alfa de seu receptor. De fato, a redução da concentração de estradiol durante a menopausa é associada com o aumento de gordura visceral e, por sua vez, doenças metabólicas como resistência à insulina, diabetes e doenças cardiovasculares. O mesmo fenótipo é observado em roedores femêas que passam por ovariectomia, tendo esse fenótipo revertido após o tratamento hormonal com estradiol. Entretanto, o mesmo consenso não existe em mulheres durante a menopausa que fazem reposição com progesterona ou conjugada de estradiol e progesterona, já que, enquanto alguns trabalhos demonstram os efeitos benéficos da reposição hormonal conjugada durante esse período, outros trabalhos foram incapazes de observar tais benefícios. Tendo como base o observado nos estudos clínicos com mulheres na menopausa e sabendo que a maior parte dos tratamentos de reposição hormonal é feita com os hormônios estradiol e progesterona em conjunto, o objetivo desse trabalho foi investigar os efeitos da progesterona sobre o metabolismo energético e resistência à insulina em um modelo experimental de menopausa (camundongos fêmeas ovariectomizadas) alimentadas com dieta rica em gordura. A avaliação foi feita por meio do efeito da progesterona na tolerância à glicose e pelo de teste de tolerância à glicose, por analise do acúmulo de lipídeos no fígado e músculo esquelético e analise da expressão gênica e proteica de marcadores inflamatórios e de síntese de lipídeos. Nossos resultados revelaram que em uma dieta hiperlipídica, a reposição de progesterona sozinha não parece exercer influências sob a homeostase da glicose e/ou agir no acúmulo ectópico de lipídeos. A reposição hormonal conjugada de estradiol e progesterona mostrou um indicativo de melhora nos teste de tolerância à glicose, na avaliação dos níveis plasmáticos de insulina e redução do acúmulo de lipídeos ectópicos semelhantes a reposição apenas com estradiol. Contudo, a progesterona demonstrou exercer efeito sobre o metabolismo da glicose e sensibilidade à insulina em uma dieta padrão, revelando que a progesterona pode neutralizar os efeitos protetores de estradiol e levar a uma menor tolerância à glicose e reduzir a sensibilidade à insulina sob esse regime. Acreditamos que esses resultados ajudarão ampliar o conhecimento sobre a reposição hormonal em mulheres na pós-menopausa associada a Síndrome Metabólica e o desenvolvimento da Doença Hepática Gordurosa Não Alcoólica.

High-fat diet largely contributes to the development of the metabolic syndrome, which includes atherogenic dyslipidemia, high blood pressure, cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus, and the central factor of this syndrome is usually the development of insulin resistance associated with obesity. It is possible to observe that these metabolic complications are less prevalent in young women than in men of the same age or postmenopausal women. Several mechanisms are currently considered to cause insulin resistance, such as abnormal lipid metabolism, ectopic accumulation, mitochondrial dysfunction, in addition to inflammation and endoplasmic reticulum stress. In addition, another complication associated with metabolic diseases is Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. In recent decades, clinical and experimental studies have revealed that estradiol (the more potent estrogen) contributes enormously to glycemic homeostasis, probably via the alpha isoform of its receptor. In fact, reduced estrogen levels during menopause are associated with increased visceral fat and, in turn, metabolic diseases such as insulin resistance, diabetes and cardiovascular disease. The same phenotype is observed in female rodents that undergo ovariectomy, with this phenotype reversed after hormonal treatment with estradiol. However, the same consensus does not exist in women during menopause, replacement with progesterone or conjugated estradiol and progesterone, since, while some studies demonstrate the beneficial effects of combined hormone replacement during this period, other studies were unable to observe such benefits. Based on what was observed in clinical studies with menopausal women and knowing that most hormone replacement treatments are performed with the hormones estradiol and progesterone together, the objective of this work was to investigate the effects of progesterone on energy metabolism and resistance to insulin in an experimental model of menopause (ovariectomized female mice) fed a high-fat diet. The specific objectives of the work were: a) To evaluate the effect of progesterone on glucose tolerance through a glucose tolerance test; b) Analyze the accumulation of lipids in the liver and skeletal muscle; c) Analyze gene and protein expression of inflammatory markers and lipid synthesis. Our results revealed that on a high-fat diet, progesterone replacement alone does not seem to influence glucose homeostasis and/or act on ectopic lipid accumulation. The conjugated hormone replacement of estradiol and progesterone showed an indication of improvement in the glucose tolerance test, in the evaluation of the plasma insulin levels and reduction of the accumulation of ectopic lipids similar to the replacement with estradiol alone. However, progesterone has been shown to have an effect on glucose metabolism and insulin sensitivity on a standard diet, revealing that progesterone can counteract the protective effects of estradiol and lead to impaired glucose tolerance and reduced insulin sensitivity under this regimen. We believe that these results will help expand knowledge about hormone replacement in postmenopausal women associated with Metabolic Syndrome and the development of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease.