A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico crônico, incapacitante e sem cura que acomete aproximadamente 24 milhões de pessoas no mundo. Sua etiologia é pouco elucidada, mas parece envolver diversos neurotransmissores, como glutamato, GABA, dopamina, serotonina, endocanabinoides e óxido nítrico. A terapia antipsicótica não é completamente eficaz para tratar toda a sintomatologia do transtorno e pode promover diversos efeitos colaterais. Uma alteração importante observada em pacientes com esquizofrenia é a deficiência no processamento de informações, avaliada pelo teste de inibição pré-pulso (PPI), o qual é uma ferramenta translacional importante na busca de drogas com perfil antipsicótico. Os antagonistas do receptor de glutamato N-metil-D-aspartato e drogas que aumentam a neurotransmissão dopaminérgica prejudicam o teste de PPI. Compostos como canabidiol (CBD) e nitroprussiato de sódio (NPS) apresentam perfil terapêutico em ensaios pré-clínicos e clínicos relacionados a esquizofrenia. Essas drogas interagem com diversos sistemas de neurotransmissores por meio de mecanismos ainda pouco compreendidos. A combinação de fármacos pode viabilizar a utilização de doses menores dos mesmos, com diminuição de seus efeitos colaterais, aumentando a tolerabilidade, a adesão ao tratamento e o impacto benéfico na variedade de sintomas apresentados na esquizofrenia. Assim, o presente estudo visou avaliar se a associação de CBD e NPS de forma aguda é capaz de atenuar ou abolir déficits comportamentais e moleculares gerados pelo MK-801. Camundongos Suíços machos divididos em diferentes regimes de tratamento farmacológico foram submetidos a ensaios comportamentais (teste PPI e actímetro). O tratamento agudo com MK-801 (0,5 mg/kg causou prejuízo no teste de PPI, diminuiu os movimentos horizontais e verticais no teste do actímetro e promoveu aumentou na expressão da proteína c-Fos no córtex pré-frontal medial pré-límbico (PrL) e infra límbico (IL), estriado dorsomedial e dorsolateral (DL) e accumbens core e shell. O CBD (60 mg/kg), NPS (2,5 mg/kg) preveniram o comprometimento no teste de PPI induzido por MK-801. No entanto, a associação de CBD e NPS em doses subefetivas não foi eficaz em prevenir esse prejuízo, mas impediu o aumento na expressão de c-Fos no córtex pré-frontal medial e no estriado DL. A associação de doses subefetivas de CBD e NPS não preveniu o PPI e o comprometimento motor induzido pelo MK-801. Nossos dados mostram que o MK-801 e o teste de PPI representam uma ferramenta apropriada para investigar novos compostos com potencial atividade antipsicótica e sugerem que a interação entre o sistema encanabinoide e nitrérgico é complexa, cujos os mecanismos envolvidos não são completamente claros, mas podem depender da interferência na neurotransmissão mediada por glutamato.

Schizophrenia is a chronic, disabling and incurable psychiatric disorder that affects approximately 24 million people worldwide. Its etiology is poorly understood, but it seems to involve several neurotransmitters, such as glutamate, GABA, dopamine, serotonin, endocannabinoids and nitric oxide. Antipsychotic therapy is not entirely effective in treating all the symptomatology of the disorder and can promote several side effects. A critical alteration observed in patients with schizophrenia is the impairment in information processing, assessed by the prepulse inhibition test (PPI), which is an essential translational tool in the search for drugs with an antipsychotic profile. N-methyl-D-aspartate glutamate receptor antagonists and drugs that increase dopaminergic neurotransmission impair the PPI test. Compounds such as cannabidiol (CBD) and sodium nitroprusside (NPS) have a therapeutic profile in preclinical and clinical trials in schizophrenia. These drugs interact with several neurotransmitter systems through mechanisms that are still poorly understood. The combination of drugs can enable the use of smaller doses of the same, with a decrease in their side effects, increasing tolerability, adherence to treatment and the beneficial impact on the variety of symptoms presented in schizophrenia. Thus, the present study aimed to assess whether the combined acute treatment of CBD and NPS can attenuate or abolish behavioral and molecular deficits generated by MK-801. Male Swiss mice divided into different pharmacological treatment regimens were subjected to behavioral tests (PPI and actimeter). Acute treatment with MK-801 (0.5 mg/kg caused impairment in the PPI test, decreased horizontal and vertical movements in the actimeter test, and increased c-Fos protein expression in the prelimbic medial prefrontal cortex (PrL) and infralimbic (IL), dorsomedial and dorsolateral (DL) striatum, and core and shell accumbens CBD (60 mg/kg), NPS (2.5 mg/kg) prevented MK-induced PPI test impairment -801. However, the association of CBD and NPS at sub-effective doses was ineffective in preventing this damage. However, it prevented increased c-Fos expression in the medial prefrontal cortex and the DL striatum. The association of sub-effective doses of CBD and NPS did not prevent PPI and motor impairment induced by MK-801. Our data show that MK-801 and the test of PPI represent an appropriate tool to investigate new compounds with potential for antipsychotic activity and suggest that the interaction between the cannabinoid and nitrergic system is complex, whose mechanisms involved are not completely clear but may depend on interference in glutamate-mediated neurotransmission.