O transtorno do pânico (TP) é um transtorno de ansiedade crônico, muitas vezes incapacitante, cuja fisiopatologia não está totalmente elucidada. Sabe-se que as mulheres são mais susceptíveis ao TP do que os homens, e que essa vulnerabilidade é maior durante a fase pré-menstrual do ciclo, nos quais os níveis de progesterona e seu metabólito allopregnanolona (ALLO) caem abruptamente. Estudos na literatura mostram que o antidepressivo fluoxetina (FLX) na dose de 1,75 mg/kg é capaz de agir como um agente esteroidogênico, aumentando os níveis de ALLO. Já a finasterida é capaz de impedir a formação da ALLO, através da inibição da enzima 5α-redutase. Neste trabalho verificamos o efeito do sexo e do ciclo estral, bem como da administração de FLX e finasterida, no comportamento de fuga, que é associado ao pânico, de ratas e ratos durante a exposição a um estímulo panicogênico, a hipóxia (7% de O2). Além disso, investigamos ainda as bases neurais subjacentes aos comportamentos expressos pelas fêmeas nesse modelo experimental, com foco em duas estruturas-chave para o TP, o núcleo dorsal da rafe (NDR) e a substância cinzenta periaquedutal (SCP). Isto foi feito pela análise imunoistoquímica de neurônios que expressam a proteína c-Fos, um marcador indireto de ativação neuronal, e da enzima triptofano hidroxilase (TPH), marcador de neurônios serotonérgicos. Os resultados mostraram que a exposição à hipóxia é capaz de gerar o comportamento de saltos, indicativo da resposta de fuga, em ambos os sexos, sendo maior nas fêmeas. Quando levamos em consideração o ciclo estral, vimos que no diestro, as ratas pulam mais em comparação ao proestro. O tratamento agudo com a FLX na dose de 1,75 mg/kg mas não com a de 10 mg/kg, foi capaz de atenuar o aumento de saltos que ocorre no diestro, o que não foi observado na maior dose. Os resultados imunoistológicos mostraram que tanto em machos quanto em fêmeas há um aumento na ativação de neurônios não-serotonérgicos nas asas laterais (alDR) do NDR, na coluna dorsomedial da SCP (dmSCP) e, em menor porção, na coluna ventrolateral da SCP (vlSCP). Após a administração de FLX (1,75 mg/kg), há uma diminuição do número de neurônios ativados nessas áreas, o que não ocorre com a maior dose. Por fim, os resultados com a finasterida mostraram um aumento no número de saltos das ratas em proestro, porém não naquelas em diestro. No conjunto, nossos resultados indicam que, no modelo da hipóxia aguda, as fêmeas respondem mais a esse estímulo do que os machos, corroborando evidências que mostram que as mulheres são mais susceptíveis ao TP. Além disso, observamos que esse efeito é ciclo-dependente, sendo mais pronunciado na fase de diestro, similarmente ao que ocorre na tensão pré-menstrual em mulheres. Ademais, nossos dados sustentam a participação da ALLO na regulação do comportamento de fuga desses animais, uma vez que a administração aguda de FLX em dose baixa (como um agente promotor da síntese de ALLO) nas ratas em diestro é capaz de atenuar o comportamento de fuga, enquanto que a administração de finasterida (como um agente bloqueador da síntese de ALLO) na fase de proestro é capaz de aumentar a expressão dessa resposta comportamental. Os dados ainda sugerem que esta regulação se dê através de alterações nas neurotransmissões GABAérgica e glutamatérgica nas alDR e na dmSCP. Por fim, sugerimos que o emprego de FLX em baixas doses de merece atenção como estratégia para o tratamento do TP em mulheres.

Panic disorder (PD) is a disabling chronic anxiety disorder, whose pathophysiology is not fully understood. It is known that women are more susceptible to PD than men, and that this vulnerability is greater during the premenstrual phase of the cycle, when levels of progesterone and its metabolite allopregnanolone (ALLO) drop sharply. Studies in the literature show that the antidepressant fluoxetine (FLX) at lower doses acts as a steroidogenic agent, increasing ALLO levels. On the other hand, finasteride prevents the formation of ALLO, through the inhibition of the 5α-reductase enzyme. In this work, we verified the effect of sex and estrous cycle, as well as the administration of FLX and finasteride, on escape behavior, which is associated with panic, in female rats during exposure to hypoxia challenge (7% O2), a panicogenic stimulus. In addition, we investigated the neural basis underlying the behaviors expressed during the respiratory challenge, focusing on two key structures for PD, the dorsal raphe nucleus (DRN) and the periaqueductal gray matter (PAG). This was done by the immunohistochemical analysis of neurons that express the c-Fos protein, an indirect marker of neuronal activation, and the enzyme tryptophan hydroxylase (TPH), a marker of serotonergic neurons. The results showed that exposure to hypoxia generated jumping behavior, indicative of escape response, in both sexes, being greater in females. When we take into account the estrous cycle, we observed that in diestrus, rats jumped more than in proestrus. Acute treatment with FLX at the dose of 1.75 mg/kg, but not 10 mg/kg, attenuated the increase in jumping that occurs in diestrus. In both males and females there is an increase in the activation of non-serotonergic neurons in the lateral wings (lwDR) of the DRN, the dorsomedial column of the PAG (dmPAG) and, to a lesser extent, in the ventrolateral column of the PAG (vlPAG). After administration of FLX (1.75 mg/kg), there was a decrease in the number of activated neurons in these areas, which did not occur with the highest dose. Finally, the results with finasteride showed an increase in the number of jumps in female rats in proestrus, but not in those in diestrus. Taken together, our results indicate that in the acute hypoxia model females are more responsive than males, corroborating evidence showing that females are more susceptible to TP. Furthermore, we observed that this effect is cycle-dependent, being more pronounced in the diestrus phase. In addition, our data support the participation of ALLO in the regulation of escape behavior, since the acute administration of FLX in low dose (as an agent that promotes the synthesis of ALLO) in diestrus rats, attenuated escape behavior, whereas the administration of finasteride (as an ALLO synthesis blocking agent) in the proestrus phase increased the expression of this behavioral response. Our data also suggest that this regulation may happen through changes in GABAergic and glutamatergic neurotransmissions in alDR and dmSCP. Finally, we suggest that short-term treatment with low doses of FLX deserves attention as a potential therapeutic strategy for the management of PD in women.