A neuropatia periférica induzida por quimioterápico (NPIQ) é o principal efeito adverso limitante do uso de quimioterápicos como o paclitaxel (PCX). Estima-se que tal condição atinja aproximadamente 80% dos pacientes, sendo que os medicamentos usados atualmente são ineficazes na maioria desses pacientes, além de estarem associados com diversos efeitos adversos. O uso do PCX causa sérias complicações moleculares e celulares como disfunção mitocondrial, estresse oxidativo, produção de citocinas e quimiocinas, infiltrado de células como macrófagos, que ocorre principalmente no sistema nervoso periférico, como em neurônios sensoriais localizados nos gânglios da raiz dorsal (GRDs). Atualmente, vários estudos têm demonstrado um potencial terapêutico no uso de canabinoides para o tratamento de neuropatias periféricas, incluindo as induzidas por quimioterápico. Nesse sentido, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o efeito do HUF-101, um análogo fluorado do CBD (principal componente não psicotomimético presente na planta Cannabis sativa), em prevenir e/ou reverter a alodinia mecânica e térmica induzida pelo PCX em camundongos C57BL/6. Nós observamos que o tratamento com HUF-101 (3, 10 e 30 mg/kg), iniciado após o término do tratamento com PCX, não reverteu a alodinia mecânica induzida por esse quimioterápico. No entanto, o tratamento com HUF-101, na dose de 1 mg/kg, por 8 dias e que se sobrepôs ao tratamento com PCX apresentou efeitos prolongados em prevenira alodinia mecânica e térmica. Tais efeitos foram bloqueados pelo antagonista dos receptores PPARγ, GW9662 (2 mg/kg), mas não pelos antagonistas dos receptores CB1 (AM251; 0,3 mg/kg) e CB2 (AM630; 0,3 mg/kg). Além disso, esse efeito antialodínico do HUF-101 foi acompanhado de uma diminuição da expressão gênica de IL-6, TNFα, bem como de Iba-1 nos GRDs. O tratamento com HUF-101 também preveniu a perda de fibras nervos intraepidermais, causadas pelo PCX. Observamos ainda que, in vitro, o HUF-101 não afetou o efeito quimioterápico do PCX em células de câncer de mama, murinho (4T1) e humano (MCF-7), de câncer de cólon humano (HCT-116), bem como no modelo in vivo de câncer de mama induzido em fêmeas BALB/c. Por fim, observamos que o tratamento com HUF-101, também não produziu efeitos sobre a coordenação motora dos animais, não causou tolerância, nem efeitos associados a dependência. Desse modo, esse novo análogo fluorado do CBD, poderia ser uma alternativa terapêutica para prevenir a alodinia mecânica e térmica induzida pelo tratamento antineoplásico com o PCX.

Chemotherapy-induced peripheral neuropathy (CIPN) is the main dose-limiting adverse effect of chemotherapy drugs such as paclitaxel (PCX). This condition affects at least 80% of patients, and the current drugs available are ineffective in most of these patients, and are associated with several adverse effects. The use of PCX causes serious molecular and cellular complications such as mitochondrial dysfunction, oxidative stress, cytokine and chemokine production, infiltration of cells such as macrophages. Besides, these events occur mainly in the peripheral nervous system, such as sensory neurons located in the dorsal root ganglia (DRG). Currently, several studies have shown a therapeutic potential for the cannabinoids in the treatment of peripheral neuropathies, including those induced by chemotherapy. In this sense, the present study aimed to evaluate the effect of HUF-101, a fluorinated analog of CBD (main non-psychotomimetic component present in Cannabis sativa plant), in preventing and/or reversing PCXinduced mechanical and thermal allodynia in mice C57BL/6. We observed that the treatment with HUF-101 (3, 10 and 30 mg/kg), started after the end of treatment with PCX, did not reverse the mechanical allodynia induced by this chemotherapy. However, the treatment with HUF-101 at a dose of 1 mg/kg for 8 days overlapping with PCX treatment produced prolonged effects upon mechanical and thermal allodynia prevention. These effects were blocked by PPARγ receptor antagonist GW9662 (2 mg / kg), but not by CB1(AM251; 0.3 mg / kg) and CB2 (AM630; 0.3 mg/kg) receptor antagonists. In addition, this antiallodynic effect of HUF-101 was followed by a decrease in IL-6, TNFα as well as Iba- 1 gene expression in DRGs. HUF-101 treatment also prevented the loss of intraepidermal nerve fibers caused by PCX. We also observed that, in vitro, HUF-101 did not affect the chemotherapeutic effect of PCX on murine (4T1) and human (MCF-7) breast cancer cells, and human colon cancer (HCT-116) cells, as well as in the in vivo model of induced breast cancer in female BALB/c. Finally, we observed that the treatment with HUF-101, did not have effects on the motor coordination of the animals, neither caused tolerance nor effects associated with the dependence. Thus, the new fluorinated CBD analogue could represent an innovative therapeutic alternative to prevent mechanical and thermal allodynia induced by antineoplastic PCX treatment.